Avicenna-58.ru

Медицинский журнал
0 просмотров
Рейтинг статьи
1 звезда2 звезды3 звезды4 звезды5 звезд
Загрузка...

X-сцепленный гипер-igm синдром 1 типа (нigм1)

Наблюдение Х-сцепленного гипер-IgM-синдрома

Гипер-IgМ-синдром (НIGМ) относится к группе первичных иммунодефицитов, характеризующихся выраженным снижением содержания IgG, IgA и IgE или полным их отсутствием при нормальном или повышенном уровне сывороточного IgМ. Нормальный уровень сывороточного IgМ имеют около половины больных с НIGМ-синдромом. Количество Т- и В-клеток, как правило, находится в пределах нормы, однако содержание В-клеток памяти IgD-СD27+ резко снижено.
В 1974 г. на совещании рабочей группы ВОЗ по иммунодефицитам это заболевание получило название «иммунодефицит с высоким уровнем IgM», или «гипер-IgM-синдром» (hyper-IgM-syndrome) [1]. На протяжении более десяти лет природа иммунологического дефекта при этом заболевании оставалась неясной. В последующем было установлено, что НIGМ является гетерогенным состоянием. К настоящему времени идентифицированы пять генетических дефектов, приводящих к развитию заболевания, в соответствии с чем выделяют пять форм HIGM-синдрома, из которых две – Х-сцепленные (НIGM 1 и NЕМО) и три – аутосомно-рецессивные (НIGМ 2, НIGМ З и НIGМ 4). НIGM 1 составляет 70% всех случаев НIGМ.
НIGM 1 характеризуется нарушением экспрессии лиганда СD40 (СD40L) активированными Т-лимфоцитами вследствие мутации соответствующего гена [1, 8].
В сыворотке больных НIGМ 1 с высокой частотой выявляются различные IgМ-аутоантитела, включая антиэритроцитарные, антитиреоидные и др. Наличие антител далеко не всегда совпадает с соответствующими клиническими проявлениями [1].

Клиника
НIGМ 1 характеризуется повторными инфекциями, аутоиммунными расстройствами, высокой частотой онкологических осложнений и гематологическими нарушениями. Первые клинические проявления у большинства больных развиваются в младенческом и раннем детском возрасте. Ведущим клиническим признаком НIGМ-синдрома является раннее появление бактериальных инфекций различной локализации.
По данным регистра НIGМ 1 Европейского общества иммунодефицитов за 2001 г., у 123 пациентов с НIGМ 1 инфекции были самым частым клиническим проявлением. Первое место (87%) занимали заболевания респираторного тракта, представленные синуситами, бронхитами и пневмониями, причем у 25% больных отмечено развитие бронхоэктазов. В 43% случаев отмечена интерстициальная пневмония, которая у трети пациентов, особенно в грудном возрасте, была вызвана пневмоцистами. В раннем детском возрасте поражения легких вызывают также вирусы (цитомегало- и аденовирусы), криптококки, микоплазмы и микобактерии [1].
Характерным для НIGМ 1 является вовлечение в инфекционный процесс пищеварительного тракта. Диарея, развивающаяся у 50% больных, может быть как острой, так и хронической. Частым ее возбудителем являются криптоспоридии. С этой же инфекцией связана и высокая частота склерозирующего холангита. Для больных НIGМ 1 также характерно развитие опухолей печени и билиарного тракта. Поражение печени – одно из самых тяжелых осложнений НIGМ 1, определяющих течение и прогноз заболевания. Кроме криптоспоридиоза у пациентов с НIGМ 1 нередко выявляют лямблии и патогенную кишечную палочку, также отмечены случаи диссеминированного криптококкоза [1, 9].
У всех больных с НIGМ 1 выявляются те или иные гематологические нарушения, в т. ч. различные варианты анемии, чаще – гипохромной. При этом определяется повышенный уровень ферритина, что характеризует анемию как перераспределительную при наличии воспалительного процесса. Описаны также иммунная гемолитическая анемия, мегалобластная и анемия, вызванная наличием IgМ-антител к эритробластам [6].
У половины больных с НIGМ 1 имеют место различные варианты нейтропении [6]. Ее генез не совсем ясен. Одной из причин данного состояния может быть нарушение регуляции гранулоцитопоэза В-лимфоцитами в ответ на стимуляцию рецептора СD40. Однако эта версия не объясняет отсутствие нейтропении у части больных с дефицитом лиганда СD40.
У трети пациентов с НIGМ 1 наблюдаются изъязвления слизистой оболочки полости рта, гингивит. У большинства эти проявления связаны с нейтропенией, однако язвенное поражение слизистых оболочек может наблюдаться и в ее отсутствие. У многих детей с НIGM 1 выявляется системное увеличение лимфатических узлов, печени и селезенки.
Отмечена повышенная частота злокачественных новообразований, преимущественно лимфоидной ткани [2].

Читайте так же:
Молочные железы у женщин. Фото, анатомия, где находятся, как меняются при кормлении, беременности, с возрастом

Лечение
Терапия больных с HIGM-синдромом направлена прежде всего на коррекцию процесса нарушенной антителопродукции. Назначается постоянная заместительная терапия внутривенным иммуноглобулином в средней дозе 400 мг/кг в месяц. Подобная терапия кроме восполнения дефицита иммуноглобулинов класса G в ряде случаев способствует снижению уровня IgМ, что может быть связано как с эффективным контролем над инфекциями, так и с восстановлением регуляторного влияния IgG на продукцию IgМ [7]. Результатом оптимального лечения внутривенным введением иммуноглобулинов является также восстановление показателей физического развития, а у части детей течение заболевания становится более легким. Неадекватная терапия, не позволяющая достичь удовлетворительного уровня сывороточного IgG, приводит к недостаточному контролю над инфекциями и повышает риск развития осложнений, особенно септических [4].
Серьезными осложнениями, нередко возникающими даже на фоне адекватной заместительной терапии, являются пневмоцистная пневмония и диарея, обусловленная криптоспоридиями. Для лечения и профилактики пневмоцистных пневмоний используют сульфометоксазола триметоприм и пентамидин. При лечении криптоспоридиальной диареи применение даже высоких доз внутривенного иммуноглобулина, свежезамороженной плазмы, антибактериальной терапии метронидазолом и спирамицином не является достаточно эффективным. Есть указания на эффективность в данном случае азлоциллина [1, 10].
Применение внутривенного иммуноглобулина неэффективно при наличии нейтропении и изъязвлений слизистой оболочки полости рта. В этих случаях используют глюкокортикостероиды или препараты гранулоцитарного колониестимулирующего фактора [4].
Аутоиммунные осложнения при НIGМ-синдроме могут эффективно контролироваться стероидами, иммунодепрессантами и высокими дозами внутривенного иммуноглобулина.
Для предупреждения поражения печени и билиарного тракта необходим мониторинг их состояния, включающий регулярное проведение УЗИ, при необходимости – биопсии печени. Необходимо исключить возможное заражение криптоспоридиозом, т. е. употреблять только кипяченую или фильтрованную воду [1, 3, 8].
Оптимальным методом лечения является трансплантация костного мозга от НLА-идентичного сиблинга, идентичного неродственного донора или частично совместимой пуповинной крови. Несмотря на то что первые сообщения о трансплантации костного мозга у больных были весьма обнадеживающими, результаты недавно проведенного в европейских центрах трансплантации исследования показали, что только 68% пациентов с НIGМ 1 выжили после трансплантации. Пересадка стволовых клеток является наиболее эффективным и желательным методом лечения в том случае, если возраст пациента составляет менее 8 лет, отсутствуют серьезные инфекционные проявления, а также имеется оптимальный (идентичный родственный) донор. Удачной оказалась пересадка костного мозга и печени, проведенная в 2000 г. больному с НIGМ 1 со склерозирующим холангитом. При изолированной трансплантации печени (без пересадки костного мозга) при склерозирующем холангите развиваются рецидивы [1, 5].
Долгосрочный прогноз НIGМ 1 остается неблагоприятным. В ходе мультицентрового европейского исследования установлено, что только 20% больных доживают до 25-летнего возраста. Причинами смерти являются инфекции в раннем возрасте, заболевания печени и опухолевые процессы.
Из 123 больных, включенных в Европейский регистр, 13 умерло от инфекций, а 10 – от поражения печени. 19 больным произведена пересадка костного мозга, у 13 произошло приживление трансплантата и восстановление иммунологических функций, 6 умерли [1, 3, 8].
Приводим собственное наблюдение случая HIGM 1.

Мальчик, 14 лет.
Родился от I беременности. Масса тела при рождении – 3 700 г. До года в развитии не отставал. Мать, отец, брат и бабушка по материнской линии – здоровы. Дядя по материнской линии страдал хронической диареей и хроническим бронхитом, умер в возрасте 20 лет; пять родных братьев и две сестры бабушки по материнской линии умерли в раннем детстве от инфекционных заболеваний (см. рисунок).
Из анамнеза: бактериальные инфекции у пробанда наблюдаются с 1-го года жизни после перенесенного гнойного шейного лимфаденита. В возрасте 3,5 лет болел бронхитом, двусторонним гнойным мезотимпанитом, перенес субпекторальную флегмону, панариций. На 4-м году жизни – сепсис, абсцесс мочки уха, фурункул носа, дизентерию. В возрасте 4,5 лет впервые лечился в Областной детской клинической больнице по поводу левосторонней сливной пневмонии, гнойного плеврита, перикардита, хронического мезотимпанита. По результатам клинико-иммунологических данных был установлен диагноз: «Первичный иммунодефицит: гипер-IgM-синдром». Назначено ежемесячное проведение пассивной иммунизации препаратами иммуноглобулина человека, однако родители систематически нарушали эти рекомендации. В дальнейшем инфекционно-воспалительные заболевания продолжали рецидивировать.
В 6 лет выявлен агранулоцитоз, язвенно-некротический гингивит, стоматит, в возрасте 7 лет перенес ангину, лямблиоз, отмечалась анемия, в 8 лет – обострение хронического мезотимпанита, бронхит, стоматит, гнойный отит. В 8, 11 и 12 лет болел пневмонией, при этом постоянно выявлялась нейтропения. С 12 лет страдает пародонтозом.
Ухудшение состояния наблюдается с августа 2007 г., когда появились диарея, наружный геморрой, гнойный парапроктит, тромбоз наружных геморроидальных вен; обострение язвенно-некротического гингивита, пародонтита, кандидоза ротовой полости; развился остеомиелит нижней челюсти, пневмония, сопровождавшиеся гепатоспленомегалией. Лечился в инфекционном, челюстно-лицевом отделениях ЦГКБ № 1 и в ОДКБ. Масса тела – 30 кг (менее 5 центилей; см. фото), длина тела – 156 см (40 центилей).
Результаты обследования: в таблице приведены данные иммунологических исследований.
В периферической крови: эритроциты – 3,5х10 12 /л, гемоглобин – 80 г/л, лейкоциты – 2,1х10 9 /л; эозинофилы – 3%, палочкоядерные – 7%, сегментоядерные – 15%, (всего нейтрофилов – 462 кл/мл), лимфоциты – 59%, моноциты – 16%, тромбоциты – 245х10 9 /л, СОЭ – 22 мм/ч. Билирубин, АЛТ, АСТ – в норме. Антитела к ВИЧ не обнаружены. Проведено молекулярно-генетическое обследование в медицинском университете г. Дебрецена (Венгрия), выявлена мутация – делеция 7 пары в 5 экзоне гена CD40L p.239X, подтвердившая наличие Х-сцепленного HIGM-синдрома.
Лечение: в/в иммуноглобулин в дозе 400 мг/кг, плазма, антибактериальные препараты (в т. ч. метрогил, бисептол), противогрибковая терапия, пробиотики, витамины, сорбенты, парентеральное питание. На фоне проводимой терапии отмечена положительная динамика. Для дальнейшего лечения переведен в стационар по месту жительства.

Читайте так же:
Головокружение и тошнота. Причины у мужчин при давлении, внезапное, как лечить, народные средства

Коллектив авторов выражает благодарность проф. Л. Мароди (г. Дебрецен) и Л.В. Костюченко (г. Львов) за помощь в обследовании ребенка.

X-сцепленный гипер-IgM синдром 1 типа (HIGM1)

X-сцепленный гипер-IgM синдром 1 типа (НIGМ1) является наиболее частой разновидностью заболевания: данный вариант составляет около 70% случаев гипер-IgM синдромов.

Более 10 лет назад был открыт ген, мутации е котором приводят к развитию HIGM1 формы заболевания. В 1993 году были опубликованы результаты работы пяти независимых исследовательских групп, показавшие, что мутации в гене лиганда CD40 (CD40L) являются молекулярным дефектом, лежащем в основе X-сцепленной формы гипер-IgM синдрома. Ген, кодирующий белок gp39 (CD154) — CD40L, локализован на длинном плече X хромосомы (Xq26-27). Лиганд CD40 экспрессируется на поверхности активированных Т-лимфоцитов.

К настоящему времени открыто более 100 уникальных мутаций гене CD40L. Мутации встречаются на протяжении всего гена. При некоторых мутациях могут экспрессироваться небольшие количества CD40L, что обусловливает более мягкий клинический фенотип заболевания. Широкий спектр инфекционных проявлений у больных XHIGM объясняется комбинированным иммунодефицитом. Дефект антителообразования является прямым следствием нарушения взаимодействия рецепторной пары CD40-CD40L, приводящим к нарушению проведения сигнала через CD40 В-лимфоцитов и синтеза IgG. Клеточный дефект, вследствие которого нарушается противоинфекционная резистентность в отношение внутриклеточных патогенов и развиваются оппортунистические инфекции, а также нарушается созревание Т-лимфоцитов, обусловлен нарушением взаимодействия Т-лимфоцитов с антигенпрезентирующими клетками (АПК). Вероятно, уровень IgM у больных повышается с возрастом, особенно в случаях с поздним началом заместительной терапии, что отражает в большей степени хроническую антигенную стимуляцию, чем прямое следствие молекулярного дефекта.

Симптомы X-сцепленного гипер-IgM синдрома 1 типа (НIGМ1)

К первым клиническим проявлениям HIGM1 могут быть отнесены инфекции различной локализации.

Как и при других дефектах антитело продукции, в клинической картине HIGMI преобладают повторные бактериальные инфекции. С наибольшей частотой отмечается вовлечение различных отделов бронхо-легочной системы, ЛОР органов. Повторные пневмонии характеризуются склонностью к затяжному течению, недостаточным ответом на стандартную антибактериальную терапию.

Читайте так же:
Инфильтративный рак молочной железы : причины, симптомы, диагностика, лечение

Кроме того, в инфекционном спектре присутствуют Toxoplasma gondii P.carinii, Cryptosporidia, Mycobacterias, т.е. оппортунистические инфекции, свойственные клеточным дефектам. Отмечаются также вирусные и грибковые инфекции. Приблизительно трети больных гипер-IgM диагноз иммунодефицитного состояния ставится, когда больной заболевает пневмоцистной пневмонией на 1 году жизни.

Характерным для XHIGM синдрома является вовлечение в инфекционный процесс желудочно-кишечного тракта, с язвенным поражением различных его отделов. Диарея, развивающаяся у 50% больных, может быть как острой, так и хронической, и часто ее причиной является криптоспоридиозная инфекция. С этой инфекцией связывается также и высокая частота развития склерозирующего холангита — тяжелого и часто фатального осложнения X сцепленного гиnep-IgM синдрома. Высокая частота развития опухолей печени и билиарнога тракта также свойственна больным с XHIGM. В норме CD40 не экспрессируется билиарным эпителием, и его экспрессия возникает при воспалении, инфицировании. Отсутствие связывания CD40 клеток билиарного эпителия лигандом СD40 приводит к их неконтролируемой пролиферации. Поражение печени у данной группы больных может быть выделено как одно из самых тяжелых осложнений, определяющих течение и прогноз заболевания.

Среди инфекций ЦНС у больных гипер-IgM синдромом отмечаются менингоэнцефалиты, обусловленные энтеровирусами, токсоплазмами.

Наиболее часто встречающимся неинфекционным проявлением заболевания является нейтропения. Нейторопения, с рецидивирующими стоматитами, встречается в 50% случаев Х-сцепленного гипер-IgM синдрома, У одних пациентов течение нейтропении тяжелое, с частыми рецидивами, у других — носит интермиттирующий характер, Генез нейтропении при XH1GM не совсем ясен, аутоантитела к нейтрофилам не определяются, нет четкой корреляции между вариантом мутации в гене лиганда CD40 и развитием нейтропении. Нейтропения обнаруживается также у пациентов, инфицированных В19 парвовирусной инфекцией. В-лимфоциты, клетки тимического эпителия, и возможно, другие (клетки микроокружения костного мозга) секретируют гранулоцитарный колониестимулирующий фактор в ответ на стимуляцию рецептора CD40, однако это не объясняет отсутствий нейтропении у остальной части больных с дефицитом лиганда CD40.

Аутоиммунные расстройства являются характерным проявлением гипер-IgM синдрома. Среди аутоиммунных осложнений высока частота неспецифического язвенного колита, склерозирующего холангита. Развиваются также иммунные цитопении, серонегативный артрит, нефрит,

Для Х-сцепленной формы гилер-IgM синдрома характерны лимфоаденопатия, в ряде случаев значительная, гепатоспленомегалия. Лимфатические узлы больных с дефицитом СD40L характеризуются нарушением структуры, недоразвитием или отсутствием зародышевых центров, что объясняется неэффективным взаимодействием CD40-CD40L в эксграфолликулярных зонах, и вследствие этого, нарушению рекрутирования клеток-предшественников терминальных центров.

Диагностика X-сцепленного гипер-IgM синдрома 1 типа (НIGМ1)

Иммунологически пациенты с мутациями СD40L характеризуются резким снижением сывороточных IgG, IgA, IgE при нормальном или высоком уровне IgM.

Количество циркулирующих В-лимфоцитов и основных субпопуляций лимфоцитов нормально, хотя популяция IgDСD27+ В-лимфоцитов памяти у этих больных значительно уменьшена. В большинстве случаев пролиферативный ответ на анти-СD3 антитела и ФГА не нарушен, положительны кожные тесты с бактериальными и грибковыми антигенами. Функция рецептора CD40 В-лимфоцитов при Х-сцепленной форме гипер-IgM сохранна, что продемонстрировано in vitro способностью продукции IgG и IgE лимфоцитами периферической крови, при инкубации их с анти-CD40 антителами или растворимым CD40L, в присутствии цитокинов. У больных с Х-сцепленной формой отсутствует или резко снижена (редко) экспрессия CD40L активированными CD4+ лимфоцитами, что является диагностическим критерием Х-сцепленной формы гипер-IgM,

Гипер-IgM синдром

Большинство случаев являются Х-сцепленными и обусловлены мутациями гена Х-хромосомы, кодирующего белки (лиганды CD154 или CD40) на поверхности активированных Т-клеток-хелперов. В присутствии цитокинов нормальный CD40 лиганд взаимодействует с В-лимфоцитами и, таким образом, сигнализирует им о необходимости переключения продукции IgM на продукцию IgG, IgA, IgE. При сцепленном с Х-хромосомой синдроме гиперпродукции IgM на Т-лимфоцитах отсутствует функционирующий лиганд CD40, и В-лимфоциты не получают сигнал о необходимости переключения синтеза изотипов. Таким образом, В-лимфоциты продуцируют только IgM; его уровень может быть нормальным или повышенным.

Читайте так же:
То жарко, то холодно. Симптомы у женщин, мужчин, при беременности, что это такое, причины

У пациентов с этой формой иммунодефицита наблюдается нейтропения и часто в раннем детском возрасте – пневмония, вызванная Pneumocystis jirovecii pneumonia Pneumocystis jiroveciiПневмония, обусловленная Пневмоциста Каринии Pneumocystis jirovecii – частая причина пневмонии у пациентов с иммунодефицитом, особенно у инфицированных вирусом иммунодефицита человека (ВИЧ) и получающих системные кортикостероиды. Симптомы. Прочитайте дополнительные сведения . Наблюдается очень малое количество лимфоидной ткани, поскольку при дефиците сигнализации CD 40-лиганда В-клетки не активируются. Иными словами, клинические проявления сходны с таковыми при Х-сцепленной агаммаглобулинемии Х-сцепленная агамма­глобулинемия Х-сцепленная агаммаглобулинемия характеризуется низким уровнем или отсутствием иммуноглобулинов и отсутствием В-лимфоцитов, приводящим к рецидивирующим инфекциям, вызываемым инкапсулированными. Прочитайте дополнительные сведения и включают рецидивирующие пиогенные синусно-пульмональные инфекции в течение первых 2 лет жизни. Восприимчивость к инфекции, вызванной Cryptosporidium, может повышаться. Многие пациенты умирают до достижения пубертатного возраста, у тех, что живут дольше, развивается цирроз Цирроз печени Цирроз – финальная стадия печеночного фиброза, который приводит распространенному нарушению печеночной архитектоники. Цирроз характеризуется образованием узлов регенерации, окруженных плотной. Прочитайте дополнительные сведения или В-клеточные лимфомы.

Аутосомно-рецессивным гипер-IgM-синдром

При аутосомно-рецессивном гипер-IgM-синдроме с мутацией CD40, проявления сходны с Х-сцепленной формой.

По крайней мере 4 аутосомно-рецессивные формы синдрома гипериммуноглобулинемии IgM связаны с дефектами В-лимфоцитов. При обеих этих формах (недостаточность индуцированной активацией цитидиндезаминазы [AID] или урацил-ДНК-гликозилазы [UNG]) уровень сывороточного IgM значительно выше, чем при Х-сцепленной форме; отмечается лимфоидная гиперплазия (включая лимфаденопатию, спленомегалию и гипертрофию миндалин), возможно наличие аутоиммунных нарушений. Лейкопения отсутствует.

Диагностика

Экспрессия лиганда CD40 и генетическое исследование

Диагноз гипер-IgM-синдрома предполагают на основании клинических критериев, включая постоянные синоуснопульмональные инфекции, хроническую диарею и лимфоидную гиперплазию. Определяют уровень сывороточного Ig; диагноз подтверждают при нормальных или повышенных концентрациях сывороточного IgM и низкой концентрации или отсутствии других иммуноглобулинов. Следует провести исследование экспрессии лиганда CD40 на поверхности Т-клеток методом проточной цитометрии.

Если это возможно, диагноз подтверждается генетическим исследованием. Для женщин с подозрением на беременность может быть предложено пренатальное генетическое исследование, если у них присутствует недостаточность лиганда CD40 в семейном анамнезе. Генетическое исследование других родственников обычно не проводят.

Другие результаты лабораторных исследований включают уменьшение количества В-клеток памяти (CD27) и отсутствие изотип-переключенных В-клеток памяти (IgD-CD27).

Лечение

Профилактическая заместительная терапия иммуноглобулином (IgG), в некоторых случаях – триметоприм/сульфаметоксазол

Гипер-IgM синдром

Гипер-IgM синдром – очень редкое (1 случай на 1 млн.чел.) генетическое нарушение, сильно снижающее функцию иммунитета и потенциально опасное для жизни пациента. Наиболее часто встречается Х-сцепленный гипер-IgM синдром, в основном, за редким исключением, у мальчиков. Другие формы гипер-IgM синдрома наследуются по аутосомно-рецессивному типу и могут встречаться у детей обоих полов.

Х-сцепленный гипер-IgM синдром снижает способность организма производить ответ на патогены (такие как бактерии и вирусы). В нормально функционирующей иммунной системе организм будет вырабатывать иммуноглобулины (или «антитела» – IgG, IgA, IgE) в ответ на обнаруженный патоген. Эти антитела выступают в роли специальных агентов, обученных и способных противостоять более сложному патогену. Однако, организм пациента с гипер-IgM синдром может вырабатывать только самые простые, примитивные и по сути малоэффективные антитела IgМ и не может «переключиться» на выработку более эффективных и специализированных антител чтобы противостоять патогенам и создавать долгосрочный иммунитет к данному вирусу или бактерии.

Читайте так же:
Капли от грибка ногтей – средство для местной терапии микозов : инструкция по применению

Вследствие неспособности вырабатывать нужные антитела пациенты с гипер-IgM синдромом подвергаются значительному риску оппортунистических и рецидивирующих инфекций. К тому же, дефект Т-клеток приводит к снижению способности распознавать и нейтрализовывать раковые клетки, а также к невозможности продуцировать адекватный ответ на присутствие патогенов. Совместно с повторяющимися инфекциями, со временем этот дефект Т-клеток приводит к значительному возрастанию риска развития рака.

Невозможность переключения классов иммуноглобулинов

Поскольку основным внешним признаком гипер-IgM синдрома является снижение уровня иммуноглобулинов G (IgG) до значений ниже лабораторного обнаружения, эта группа заболеваний также известен как Дефицит межклассового переключения иммуноглобулинов G. Пациенты с этим типом заболевания, или гипер-IgM синдромом, подвержены тяжелым и повторяющимся инфекциям, а при некоторых видах заболевания – оппортунистическим инфекциям и повышенному риску онкологии. Ряд различных генетических нарушений может вызвать гипер-IgM синдром. Как было сказано выше, наиболее часто встречается Х-сцепленный тип, поражающий в основном мальчиков. Хотя девочки как правило ему не подвержены, они могут быть носителями заболевания и передавать его своим сыновьям с вероятностью 50%, а в редких случаях – также иметь ослабленную иммунную систему по причине наличия двух слабых Х-хромосом.

Антитела вырабатываются В-клетками, но этот процесс строго контролируется для предотвращения избыточной выработки антител. Для активизации выработки антител В-клетка должна сперва столкнуться со своей целью (антигеном). Кроме того, В-клетка может изменить тип вырабатываемых ею антител на более подходящий, и этот процесс называется «межклассовое переключение». Однако чтобы это случилось, нужен другой активирующий сигнал. Этот сигнал поступает от Т-клеток, и иногда называется помощью Т-клеток. Белок, ответственный за подачу этого важного сигнала, называется CD40 Ligand (CD40L) и выделяется преимущественно Т-клетками. В организмах пациентов с гипер-IgM синдром присутствует мутация, проявляющаяся в нулевой выработке белка CD40L на поверхности Т-клеток или в его невозможности связаться с В-клетками. Результатом является недостаток межклассового переключения от выработки IgM на IgG, от IgA на IgE. По сути, организм пациента с гипер-IgM синдромом не может вырабатывать антитела в результате отсутствия продуцирования белка CD40L. Так что мутация, которая в основном затрагивает Т-клетки, не позволяет этим Т-клеткам «помогать» В-клеткам, и следовательно выглядит как проблема с В-клетками.

Диагностика

Пациенты с многократными и рецидивирующими инфекциями (такими как пневмоцистная пневмония) и низкими или отсутствующими IgG, IgE и IgA должны проверяться на гипер-IgM синдром. Для определения функции Т-клеток необходимо выполнить проточную цитометрию CD40L и генетический тест для подтверждения синдрома.

Необходима консультация по планированию семьи, а также необходимо проверить на носительство мутации сестер пациента, сестер и других женских родственников матери.

Лечение

Поскольку пациенты с гипер-IgM синдромом особо уязвимы по отношению к рецидивирующим инфекционным, грибковым и вирусным заболеваниям, им как правило проводят терапию антибактериальными препаратами (для предотвращения пневмоцистной пневмонии pneumocystis jirovecii – смертельного заболевания легких), наряду с еженедельной или ежемесячной заместительной инфузионной терапией иммуноглобулинами.

Единственным известным путем полного излечения является трансплантация костного мозга (ТКМ). Хотя сегодня проводятся активные исследования возможности использования новых технологий, таких как редактирование генов или терапия Т-клетками, для пациентов с установленным гипер-IgM синдромом эти исследования находятся всего лишь на самых ранних стадиях.

Ожидаемая продолжительность жизни

Несмотря на то, что методы диагностики и терапии гипер-IgM синдрома значительно продвинулись за последние десятилетия, прогноз продолжительности жизни для пациентов с гипер-IgM синдромом (без проведения успешной ТКМ) менее 30 лет.

голоса
Рейтинг статьи
Ссылка на основную публикацию