Avicenna-58.ru

Медицинский журнал
0 просмотров
Рейтинг статьи
1 звезда2 звезды3 звезды4 звезды5 звезд
Загрузка...

Петлевые диуретики. Список препаратов, механизм действия, показания к применению, противопоказания

Петлевые диуретики. Список препаратов, механизм действия, показания к применению, противопоказания

Петлевые диуретики представлены химически разнообразными соединениями. Все они, за исключением этакриновой кислоты, имеют в своей структуре сульфонамидную группу. Препараты действуют в толстом сегменте восходящей части петли нефрона и оказывают мощное, но относительно короткое диуретическое действие. Наиболее часто применяемыми препаратами являются фуросемид, торасемид и этакриновая кислота.

Механизм действия

Механизм действия, фармакологические эффекты и особенности фармакокинетики ЛС этой группы заключается в способности блокировать активный транспорт натрия. Эффект реализуется через ингибирование транспортного белка, обеспечивающего перенос ионов натрия, калия и хлора через эпителиальные клетки канальцев.

Петлевые диуретики повышают экскрецию не только натрия, но также калия, хлора, кальция и магния. Сульфонамидные ЛС способны блокировать карбоангидразу (диакарб), повышая экскрецию бикарбонатов и фосфатов. Однократное применение петлевых диуретиков вызывает повышение экскреции мочевой кислоты, а регулярный прием снижает ее экскрецию.

ЛС этой группы могут в разной степени повышать почечный кровоток. Данный эффект опосредуется действием простациклина, синтез которого увеличивается при приеме петлевых диуретиков. Препараты не изменяют скорость клубочковой фильтрации. Фуросемид и другие петлевые диуретики выражено стимулируют образование ренина, а при снижении объема циркулирующей жидкости вызывают рефлекторную активацию симпатической нервной системы и стимулируют механизмы внутрипочечной барорецепции. Компенсаторное повышение синтеза альдостерона ограничивает дальнейшие потери электролитов и воды.

Повышение синтеза простациклина приводит к расширению венозного русла и снижению давления наполнения в левом желудочке. Этот эффект особенно выражен у фуросемида и проявляется при отеке легких еще до начала диуретического действия ЛС.

Высокие дозы петлевых диуретиков могут блокировать транспорт электролитов во многих тканях, но клиническое значение имеет нарушение электролитного состава эндолимфы внутреннего уха, что проявляется в ототоксичности.

Фармакокинетика

Петлевые диуретики достаточно полно всасываются из желудочно-кишечного тракта, хотя индивидуальные показатели абсорбции могут варьировать в широких пределах. ЛС относительно быстро метаболизируются в печени. Из-за выраженного связывания с белками плазмы клубочковая фильтрация ЛС ограничена. Однако благодаря наличию механизма активного транспорта они в достаточном количестве секретируются в проксимальном отделе канальцев и в неизмененном виде поступают к месту своего действия.

Место в терапии

Показаниями к назначению петлевых диуретиков могут служить тяжелая артериальная гипертония, наличие сердечной или почечной недостаточности. По сравнению с тиазидными диуретиками препараты этой группы реже вызывают метаболические нарушения. Кроме того их используют для лечение отечного синдрома, вызванного задержкой натрия (хроническая сердечная недостаточность, хроническая почечная недостаточность (ХПН), нефротический синдром, отеки и асцит при циррозе печени, при отеке легких, отеке мозга, для форсированного диуреза при острых отравлениях химическими веществами, при гиперкальциемии). Мочегонное действие ЛС не зависит от сдвигов кислотно-основного состояния. ЛС сохраняют эффективность и в условиях почечной недостаточности, даже при снижении скорости клубочковой фильтрации до 2 мл/мин. При ежедневном приеме мочегонный эффект мощных диуретиков ослабляется, что связано с компенсаторной активацией выработки ренина в ответ на снижение объема внеклеточной жидкости. Для сохранения диуретического эффекта ЛС рекомендуется применять в прерывистом режиме.

Эффект мощных диуретиков при отеке легких обусловлен быстрым расширением венозного русла и уменьшением объема внутрисосудистой жидкости, что приводит к снижению давления наполнения левого желудочка и повышению эффективности работы сердца. Из-за выраженного, но короткого действия мощные диуретики не являются ЛС выбора для длительного лечения АГ. Однако их можно назначать для купирования гипертензивного криза или больным с недостаточным гипотензивным эффектом других диуретиков. Мощный диуретический эффект этих средств используется для ускорения выведения экскретируемых почками ЛС в случае их передозировки. При острой почечной недостаточности (ОПН) применение петлевых диуретиков увеличивает диурез и способствует переходу олигурической формы ОПН в неолигурическую. Благодаря способности повышать экскрецию кальция петлевые диуретики можно использовать для лечения гиперкальциемии, при которой их вводят в сочетании с изотоническим раствором натрия хлорида для предотвращения излишних потерь жидкости и электролитов.

Переносимость и побочные эффекты

Большая часть побочных эффектов петлевых диуретиков связана с нарушением электролитного и водного баланса. При назначении фуросемида возможно развитие гипокалиемии, гипомагниемии, гипокалиемического метаболического алкалоза, диспепсических расстройств. Истощение запасов натрия в организме и уменьшение объема экстрацеллюлярной жидкости может сопровождаться артериальной гипотонией, снижением скорости клубочковой фильтрации, сосудистым коллапсом, тромбоэмболическими осложнениями и у больных с заболеваниями печени печеночной энцефалопатией. Гипокалиемия и гипомагниемия могут осложниться развитием аритмий, особенно у больных, получающих сердечные гликозиды. Возможно развитие гипокальциемии, но она редко становится причиной судорог. Быстрое внутривенное введение мощных диуретиков чаще, чем прием их внутрь, может привести к развитию различных нарушений слуха и даже глухоте, которые в большинстве случаев, но не всегда, обратимы. Петлевые диуретики могут вызывать гиперурикемию и гипергликемию, которые редко сами по себе способны стимулировать развитие подагры и сахарного диабета. Длительный прием петлевых диуретиков вызывает повышение уровней липопротеидов низкой плотности и триглицеридов и снижение уровня липопротеидов высокой плотности. Среди других побочных эффектов встречаются кожная сыпь, фоточувствительность, парестезии, тромбоцитопения, агранулоцитоз и желудочно-кишечные нарушения, снижение слуха, головная боль, головокружение, аллергические реакции.

Противопоказания и предостережения

Противопоказания к назначению петлевых диуретиков являются состояния, сопровождающиеся выраженной гиповолемией и гипонатриемией, гиперчувствительность к сульфонамидам и анурию, не отвечающую на введение соответствующих доз диуретика.

Механизм действия

Механизм действия, фармакологические эффекты и особенности фармакокинетики ЛС этой группы заключается в способности блокировать активный транспорт натрия. Эффект реализуется через ингибирование транспортного белка, обеспечивающего перенос ионов натрия, калия и хлора через эпителиальные клетки канальцев.

Петлевые диуретики повышают экскрецию не только натрия, но также калия, хлора, кальция и магния. Сульфонамидные ЛС способны блокировать карбоангидразу (диакарб), повышая экскрецию бикарбонатов и фосфатов. Однократное применение петлевых диуретиков вызывает повышение экскреции мочевой кислоты, а регулярный прием снижает ее экскрецию.

ЛС этой группы могут в разной степени повышать почечный кровоток. Данный эффект опосредуется действием простациклина, синтез которого увеличивается при приеме петлевых диуретиков. Препараты не изменяют скорость клубочковой фильтрации. Фуросемид и другие петлевые диуретики выражено стимулируют образование ренина, а при снижении объема циркулирующей жидкости вызывают рефлекторную активацию симпатической нервной системы и стимулируют механизмы внутрипочечной барорецепции. Компенсаторное повышение синтеза альдостерона ограничивает дальнейшие потери электролитов и воды.

Повышение синтеза простациклина приводит к расширению венозного русла и снижению давления наполнения в левом желудочке. Этот эффект особенно выражен у фуросемида и проявляется при отеке легких еще до начала диуретического действия ЛС.

Читайте так же:
Индометацин таблетки, уколы. Показания к применению, отзывы

Высокие дозы петлевых диуретиков могут блокировать транспорт электролитов во многих тканях, но клиническое значение имеет нарушение электролитного состава эндолимфы внутреннего уха, что проявляется в ототоксичности.

Артериальная гипертензия: 3 группы ЛС

Для длительного лечения гипертензии на сегодняшний момент рекомендовано пять основных групп лекарственных препаратов. О двух из них — ингибиторах АПФ и антагонистах рецепторов ангиотензина II, влияющих на ренин-ангиотензин-альдостероновую систему (РААС), — мы уже рассказывали ранее. В этой статье мы опишем еще три группы антигипертензивных средств и подскажем, на что обратить внимание первостольнику, обслуживающему рецепты на эти препараты, и о чем ему стоит предупредить покупателя. Итак, сегодня в фокусе внимания диуретики, бета-адреноблокаторы и блокаторы кальциевых каналов.

Диуретики

Сохранение водно-солевого баланса в организме — важнейшее условие поддержания стабильных показателей артериального давления. Почечные нефроны регулируют объем жидкости и содержание электролитов в организме посредством секреции и реабсорбции. Водно-солевой баланс может нарушаться при ряде состояний, в том числе при гипертонической болезни, сердечной или почечной недостаточности, а также при нефротическом синдроме, циррозе и др.

Нормализовать водно-солевое равновесие позволяют диуретики, увеличивающие скорость потока мочи и экскреции Na+ и сопутствующего аниона, обычно Cl-. Основной детерминантой объема внеклеточной жидкости в организме является NaCl, и большинство диуретиков уменьшают объем внеклеточной жидкости путем снижения общего содержания NaCl в организме [1].

Сегодня для лечения артериальной гипертензии применяются как тиазидные и тиазидоподобные, так и петлевые диуретики.

Тиазидные и тиазидоподобные диуретики

Механизм действия

Тиазидные и тиазидоподобные мочегонные средства действуют главным образом в кортикальном сегменте петли нефрона, на участке ингибирования реабсорбции катионов (калия, натрия, магния). Они блокируют транспортный белок, обеспечивающий перенос натрия и хлора в клетки канальцевого эпителия, вследствие чего увеличивается выведение этих электролитов с мочой. Выведение же ионов кальция, напротив, снижается [2]. Это сопровождается усилением диуреза и уменьшением объема циркулирующей крови [3].

Даже в низких дозах они обладают довольно высокой антигипертензивной активностью, не уступающей эффекту антагонистов кальция, α1‑адреноблокаторов [4].

По данным исследований, на фоне регулярного приема тиазидных и тиазидоподобных диуретиков систолическое артериальное давление (АД) снижается в среднем на 10–20 мм рт. ст., а диастолическое — на 5–15 мм рт. ст. Кроме того, препараты этой группы снижают периферический сосудистый тонус [2].

Показания и свойства

Препараты этой группы применяются как в качестве монотерапии, так и в комбинации с другими гипотензивными средствами при артериальной гипертензии. Кроме того, их назначают при хронической сердечной недостаточности, нарушениях работы почек, предменструальном синдроме (для уменьшения сопутствующих ПМС отеков).

Тиазиды и тиазидоподобные диуретики, как и большинство других классов современных антигипертензивных ЛС, проявляют комплексный сердечно-сосудистый эффект [3]:

  • снижают АД;
  • предотвращают развитие сердечно-сосудистых осложнений;
  • уменьшают сердечно-сосудистую смертность.

Влияние на сердечно-сосудистые риски обусловлено способностью препаратов этой группы обеспечивать обратное развитие гипертрофии левого желудочка. Еще одно положительное их свойство — повышение эффективности антигипертензивных препаратов остальных четырех фармакологических групп.

Отдельные представители

  • Гидрохлоротиазид относится к числу самых изученных и популярных диуретиков, применяющихся для лечения артериальной гипертензии. Эффективность и высокий профиль безопасности были доказаны в длительных рандомизированных исследованиях, поэтому именно этот диуретик является одним из препаратов выбора для длительного лечения гипертензии [4].
  • Индапамид, в отличие от других тиазидных (и тиазидоподобных) диуретиков блокирует кальциевые каналы мышечной стенки артерий, снижая периферическое сосудистое сопротивление и оказывая прямое сосудорасширяющее действие [2, 5]. Индапамид доказал значительные органопротективные эффекты — регрессию гипертрофии левого желудочка, защиту почек. По влиянию на уровень систолического давления значительно превосходит гипотиазид [5]. Кроме того, препарат не влияет на уровень глюкозы и подходит для применения при сахарном диабете [2].

Переносимость

Тиазиды и тиазидоподобные диуретики в низких дозах хорошо переносятся и не вызывают существенных изменений углеводного и липидного обмена. Изредка, как правило у мужчин, на фоне приема препаратов может развиться подагра [4]. Кроме того, для тиазидных диуретиков свойственно неблагоприятное влияние на эректильную функцию.

О чем предупредить клиента?

  • На фоне лечения может нарушаться электролитный баланс, поэтому при появлении сухости во рту, жажды, нарушения сердечного ритма, необычной усталости на фоне лечения следует как можно быстрее связаться с лечащим врачом [6].
  • При совместном приеме с алкоголем может возникать ортостатическая гипотензия (резкое снижение давления при перемене положения тела с горизонтального на вертикальное) [6].
  • В начале лечения препаратами этой группы не рекомендуется водить автомобиль и выполнять работы, требующие повышенного внимания. Длительность этого периода индивидуальна [6].
  • Тиазидные и тиазидоподобные диуретики могут способствовать развитию эректильной дисфункции. Если клиент приобретает препараты этой группы (в том числе и в составе комбинированных средств) и ингибиторы ФДЭ-5, уместно предупредить его о возможном негативном влиянии первых на сексуальную функцию.

Петлевые диуретики

Механизм действия

Действующие на уровне петли Генле диуретики являются наиболее сильнодействующими представителями этого класса препаратов, поскольку через этот сегмент нефрона реабсорбируется 20–30 % всего профильтрованного натрия. Уменьшая объем циркулирующей крови, петлевые диуретики снижают нагрузку на миокард, уменьшают застойные явления в легких и расслабляют стенку сосудов. Им свойственны быстрое начало действия и мощный краткосрочный эффект [7].

Показания и свойства

Область применения петлевых диуретиков, как правило, ограничена неотложными ситуациями. Их назначают при отечном синдроме различного происхождения. При артериальной гипертензии препараты этого ряда используются при гипертонических кризах, устойчивости к тиазидным диуретикам, а также при сопутствующей тяжелой почечной недостаточности [7]. Исключение может составлять современный петлевой диуретик торасемид.

Отдельные представители

  • Фуросемид — мощный петлевой диуретик. Расширяет сосуды, увеличивает почечный кровоток, обладает антиагрегационной активностью. Применяется при острых состояниях, редко — для лечения гипертонической болезни [6]. Препарат «резервируют» для пациентов, устойчивых к традиционной антигипертензивной терапии.
  • Торасемид — петлевой диуретик, который характеризуется менее выраженным пиковым эффектом и большей продолжительностью действия по сравнению с фуросемидом. Антигипертензивный эффект доказан в ряде клинических исследований. Применяют как для долгосрочного лечения гипертонии, так и в составе комбинированной терапии хронической сердечной недостаточности [7]. Тем не менее, в современных руководствах по лечению АГ препарат не упоминается в качестве средства первой линии терапии [3].

Переносимость

Петлевые диуретики могут способствовать резкому снижению давления и развитию ортостатической гипотензии.

Читайте так же:
Признаки рака прямой кишки

О чем предупредить клиента?

  • На фоне приема петлевых диуретиков может происходить чрезмерная потеря жидкости и/или электролитов. Важно рассказать покупателю, что при появлении сухости во рту, повышенной жажды, головокружения следует как можно быстрее связаться с лечащим врачом.
  • Петлевые диуретики не рекомендуется применять водителям транспортных средств и людям, работа которых связана с повышенной концентрацией внимания.
  • Препараты этой группы не следует принимать на ночь из‑за мощного мочегонного эффекта.

Бета-адреноблокаторы

Бета-адреноблокаторы (БАБ) на протяжении многих лет применяются в качестве первой линии терапии артериальной гипертензии.

Механизм действия

В основе действия препаратов этой группы лежит блокада β1- и β2‑адренорецепторов, расположенных в различных органах. В зависимости от селективности блокады, которая определяется по отношению β1/β2, БАБ делятся на селективные и неселективные. Последние (пропранолол, пиндолол, соталол) сегодня практически не применяются в кардиологии [8].

Современные кардиоселективные БАБ (метопролол, бисопролол, бетаксолол и другие) проявляют комплекс сердечно-сосудистых эффектов [8]. Они снижают частоту сердечных сокращений и уменьшают активность ренин-ангиотензин-альдостероновой системы за счет блокады синтеза ренина в почках. Таким образом они проявляют антиангинальный и антиаритмический эффекты, а также снижают АД.

Показания и свойства

Препараты этой группы показаны для длительного лечения АГ с сопутствующей стенокардией, а также для лечения после перенесенного инфаркта миокарда и при некоторых видах аритмии.

Отдельные представители

  • Бисопролол — один из наиболее популярных селективных β1‑адреноблокаторов. Обеспечивает контролируемое снижение давления, зависящее от дозы. Благодаря высокой селективности может применяться у особых групп пациентов — больных диабетом и пациентов с нарушением липидного обмена [9].
  • Карведилол — препарат, выделяющийся из ряда селективных БАБ. Проявляет дополнительный вазодилатирующий эффект. Он блокирует β1- и β2‑рецепторы, а также (незначительно) α1‑рецепторы периферических артерий, способствуя снижению периферического сосудистого сопротивления и более выраженному снижению АД по сравнению с другими представителями этой группы.
  • Небиволол — БАБ нового поколения, обладающий высокой селективностью в отношении β1‑адренорецепторов. Оказывает непосредственное сосудосуживающее действие за счет стимуляции выработки эндотелием сосудов оксида азота. Переносится значительно лучше, чем другие БАБ [9].

Переносимость

БАБ могут проявлять ряд побочных эффектов, негативно влияющих на качество жизни. Среди них:

  • нарушение сердечного ритма;
  • неврологические реакции — депрессия, бессонница;
  • диспепсические явления — тошнота, рвота, запор или диарея.

У 1 пациента мужского пола из 199‑ти на фоне приема препаратов этой группы развивается эректильная дисфункция [8].

О чем предупредить клиента?

Посетители, изучив инструкцию по применению и ознакомившись с внушительным перечнем побочных эффектов, могут засомневаться, стоит ли принимать такой «вредный» препарат. Задача первостольника — объяснить, что при наличии показаний (артериальной гипертензии на фоне ишемической болезни сердца, нарушений ритма сердца, сердечной недостаточности, мигрени, беременности, глаукомы) польза от приема БАБ значительно выше, чем потенциальный риск побочных эффектов. К тому же, по данным исследований, лишь 3–5 % больных не могут принимать препараты этой группы из‑за развивающихся неблагоприятных реакций [8].

Блокаторы кальциевых каналов

Для лечения АГ сегодня в основном используются дигидропиридиновые блокаторы кальциевых каналов (БКК) — амлодипин, фелодипин и исрадипин.

Механизм действия

БКК блокируют кальцийпроводящие каналы гладкомышечных клеток, снижая поступление в них кальция. Это приводит к уменьшению периферического сосудистого сопротивления и снижению давления. Недостатком БКК является активация ренин-ангиотензин-альдостероновой системы (РААС), в результате которой дигидропиридины, прежде всего короткого действия (нифедипин, верапамил), могут приводить к развитию тахикардии и увеличению потребности миокарда в кислороде [9].

В целом все БКК проявляют несколько ключевых эффектов [9]:

  • снижают тонус коронарных сосудов, увеличивают коронарный кровоток;
  • снижают нагрузку на сердце;
  • увеличивают доставку кислорода к миокарду;
  • оказывают кардиопротективное действие;
  • благоприятно влияют на почки, снижая тонус почечных артерий и улучшая клубочковую фильтрацию;
  • проявляют антиатерогенный эффект.

Показания и свойства

Препараты этой группы имеют гипотензивные, а также антиангинальные и вазодилатирующие свойства, что позволяет использовать их при артериальной гипертензии (как в качестве монотерапии, так и в составе комбинированного лечения), а также при стенокардии [6].

БКК не влияют на липидный, углеводный, минеральный и пуриновый обмен [2]. Благодаря комплексному действию снижают сердечно-сосудистые риски. Доказано, что амлодипин снижает частоту инсульта и транзиторного нарушения мозгового кровообращения (ТИА) на 50,4 %, а также уменьшает прогрессирование атеросклероза более чем на 70 % [10].

Отдельные представители

  • Верапамил — первый БКК, на сегодняшний момент при гипертензии применяется редко, основные показания — тахикардия, аритмия [9].
  • Нифедипин — быстро и краткосрочно снижает артериальное давление, применяется для купирования гипертонических кризов. Для длительного применения при АГ не показан. При длительном применении способствует развитию тахикардии и повышению риска развития ишемического инсульта и инфаркта миокарда [2].
  • Амлодипин —действующий на протяжении долгого времени БКК, назначают для длительного лечения гипертонии, стенокардии.

Переносимость

В большинстве случаев назначенные по показаниям БКК хорошо переносятся.

О чем предупредить клиента?

Посетителей с рецептами на нифедипин уместно предупредить о противопоказаниях к длительному применению.

Таким образом, мы перечислили все ключевые особенности трех важных групп антигипертензивных препаратов в контексте общения с клиентом аптеки. Эта информация может помочь первостольникам грамотно и внятно проконсультировать потребителя с назначениями на эти ЛС. Читайте и другие статьи нашей рубрики, посвященной ассортименту лекарственных препаратов и особенностям работы с ними.

Петлевые диуретики. Список препаратов, механизм действия, показания к применению, противопоказания

РААС — ренин-ангиотензин-альдостероновая система

СН — сердечная недостаточность

ССЗ — сердечно-сосудистые заболевания

ФВ — фракция выброса

ФК — функциональный класс

ХСН — хроническая сердечная недостаточность

PICP — С-концевой пропептид проколлагена I типа

Повышение эффективности лечения больных с сердечной недостаточностью (СН) остается важнейшей проблемой. По данным Европейского общества кардиологов и Американской ассоциации сердца, СН страдают примерно 15 млн европейцев и более 5 млн американцев [1].

По результатам эпидемиологических исследований, проведенных в РФ (ЭПОХА-ХСН и ЭПОХА-О-ХСН), известно, что распространенность в популяции хронической СН (ХСН) I—IV функционального класса (ФК) составляет 7% (7,9 млн человек), а клинически выраженная ХСН (II—IV ФК) имеется у 4,5% населения (5,1 млн человек) [2, 3]. При этом средняя годовая смертность пациентов с ХСН I—IV ФК составляет 6% [4], а годичная смертность больных с клинически выраженной ХСН достигает 12% [5].

Задержка жидкости в организме и формирование отечного синдрома широко известные и типичные проявления ХСН, начиная со II ФК [6]. По данным британского исследования, включавшего 542 пациента с ХСН III и IV ФК, у 54% из них отмечались одышка и утомляемость, у 28% имелись ночные приступы удушья и у 34% — отеки голеней и стоп [7].

Читайте так же:
Сильные таблетки от головной боли. Список лучших без рецептов

Симптомы СН, обусловленные задержкой жидкости, — периферические отеки (p<0,001), приступы ночного удушья (p=0,022) и гидроторакс (p=0,032), служат предикторами риска госпитализации в течение 1 мес. Увеличение риска смерти на 19% в течение 6 мес после установления диагноза СН достоверно связано с возрастом (p<0,001) и наличием хрипов в легких (p<0,001) [8, 9].

Одним из основных компонентов лечения пациентов с декомпенсацией ХСН является дегидратация в основном с помощью диуретических препаратов, цель которой — скорейшее достижение эуволюмического состояния с помощью положительного диуреза при минимуме побочных реакций.

Из 747 пациентов, включенных в Европейский регистр (Euroheartfailure survey), 74% с ХСН получали диуретическую терапию: 36% петлевые диуретики, 34% тиазидные диуретики, 17% спиронолактон [10]. По данным эпидемиологического исследования ЭПОХА-ХСН, диуретики принимали 24,2% больных с ХСН [11, 12].

Петлевые диуретики занимают ведущее место в лечении больных с клинически проявляющейся СН. В настоящее время большое внимание уделяется внедрению в клиническую практику новых эффективных диуретических препаратов, оказывающих минимальное негативное влияние на нейрогуморальные механизмы и обмен электролитов.

Торасемид — наиболее эффективный и безопасный петлевой диуретик с оптимальным фармакокинетическим профилем [13]. Препарат превосходит фуросемид по длительности эффекта (18 ч), имеет лучшую биодоступность (90% против 50% у фуросемида) [14]. Основной механизм действия обусловлен обратимым связыванием торасемида с контранспортером Na + /2Cl – /K + , расположенным в апикальной мембране толстого сегмента восходящей петли Генле. В результате снижается или полностью ингибируется реабсорбция ионов натрия, что приводит к уменьшению осмотического давления внутриклеточной жидкости и реабсорбции воды. Главное преимущество торасемида — наличие дополнительных свойств, связанных с одновременной блокадой ренин-ангиотензин-альдостероновой системы (РААС) и антиадренергическими эффектами препарата. Так, в исследовании A. Fortuno и соавт. [15] получены доказательства способности торасемида ингибировать вазоконстрикторный эффект ангиотензина II благодаря активации механизмов, препятствующих увеличению содержания свободного внутриклеточного кальция. Имеются также доказательства способности торасемида в отличие от других диуретиков уменьшать симпатическую активность [16, 17]. Торасемид в отличие от фуросемида благодаря антиальдостероновым эффектам в меньшей степени увеличивает экскрецию калия и препятствует развитию гипокалиемии [18—20]. В ряде исследований подтверждено достоверное уменьшение фиброза миокарда и улучшение его диастолической функции при применении торасемида [21].

Несмотря на доклинические и клинические данные, подтверждающие преимущества торасемида, и имеющиеся доказательства ассоциации фуросемида с повышенным риском госпитализаций и смерти как от всех причин, так и от сердечно-сосудистых заболеваний (ССЗ) [22], последний и широко используется в лечении СН.

В известном открытом нерандомизированном исследовании TORIC (TORasemide In Congestive Heart Failure), включавшем 1377 пациентов с ХСН II—III ФК, торасемид продемонстрировал способность не только значительно уменьшать клинические проявления ХСН, но и оказывать благоприятное влияние на прогноз у пациентов этой категории. Торасемид имел более благоприятный, чем фуросемид и другие диуретики, профиль безопасности и достоверно реже вызывал гипокалиемию менее 3,5 мэкв/л. При применении торасемида потребность в дополнительном использовании препаратов калия составила лишь 3%, тогда как в группе фуросемида и других диуретиков достигала 30%. Логистический регрессионный статистический анализ показал, что применение торасемида для диуретической терапии по сравнению с фуросемидом и другими мочегонными способно уже в течение года снижать относительный риск смерти от всех причин на 51,5% (p<0,05), от ССЗ на 59,7% (p<0,05) [23].

Имеющиеся данные демонстрируют способность торасемида снижать частоту повторных госпитализаций по сравнению с другими диуретиками. Число случаев повторных госпитализаций у пациентов с СН в открытом рандомизированном исследовании M. Murray и соавт. [24] на фоне терапии торасемидом на 56,4%меньше, чем на фоне фуросемид (17 и 32% соответственно; р<0,01). Кроме того, авторы выявили уменьшение частоты госпитализаций в связи с сердечно-сосудистыми осложнениями на 29,9% (44 и 59% соответственно; р=0,03) и снижение длительности пребывания в стационаре (106 и 296 дней; р=0,03) у пациентов, получающих торасемид.

В одном из первых крупных российских исследований ДУЭЛЬ-ХСН [25], в котором оценивались эффективность и безопасность лечения пациентов с декомпенсированной СН, показано, что лечение торасемидом быстрее приводит к достижению компенсации пациентов (динамика снижения массы тела, оценка по Шкале оценки общего самочувствия, тест с 6-минутной ходьбой). На фоне терапии торасемидом отмечалось более выраженное, чем при применении фуросемида, уменьшение размеров сердца.

Сходные результаты получены в небольших клинических работах, в которых также сравнивались различные петлевые диуретики [26, 27]. В выполненном J. DiNicolantonio [27] метаанализе 2 рандомизированных исследований, сравнивающих торасемид с фуросемидом у 471 пациента с СН и сниженной фракцией выброса (ФВ), продемонстрированы преимущества торасемида в снижении частоты повторной госпитализации по поводу декомпенсации СН и ССЗ. Кроме того, применение торасемида было связано с тенденцией снижения смертности от всех причин.

В перекрестном анализе G. Dominik и соавт. [28], в котором участвовали 22 239 пациентов, показано, что поступившие в реанимационное отделение пациенты, принимавшие петлевой диуретик (в частности, торасемид) до госпитализации, имеют такой же прогноз, как пациенты без мочегонной терапии. Одним из ограничений этого исследования является отсутствие информации о приеме других препаратов, таких как ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента, сартаны, β-адреноблокаторы, что могло нивелировать конечные результаты исследования. Авторы пришли к выводу, что терапия торасемидом не является независимым фактором риска смерти у пациентов, поступивших в реанимационное отделение.

Нельзя также не упомянуть исследование PROTECT, в котором авторы оценивали взаимосвязь приема петлевого диуретика при выписке и смерти или госпитализации через 30 и 150 дней наблюдения [29]. Торасемид был связан с аналогичными 30-дневными исходами по сравнению с фуросемидом (p=0,93), но оставался ассоциированным с увеличением смертности через 150 дней (относительный риск — ОР 2,26 при 95% доверительном интервале — ДИ от 1,40 до 3,66; р<0,001). Однако необходимо отметить ряд особенностей этой работы. Из 1004 пациентов 83,5% получали фуросемид и только 16,5% торасемид. Пациенты, принимавшие торасемид, имели более высокий уровень мочевой кислоты и худшее течение СН, поэтому результаты этого исследования не стоит оценивать как определяющие.

При вторичном ретроспективном анализе подгрупп клинического исследования ASCEND-HF оценивалась эффективность торасемида по сравнению с фуросемидом у пациентов с острой СН [30]. В анализ были включены 4177 больных, из которых 87% получали фуросемид и 13% — торасемид. Необходимо отметить, что пациенты в группе торасемида имели достоверно более низкую ФВ (р=0,02), более низкое артериальное давление (р<0,001) и более высокие уровени креатинина, мочевой кислоты и натрийуретического пептида по сравнению с пациентами, которым был назначен фуросемид. Несмотря на это, получены аналогичные результаты по 30-дневной смертности или госпитализации (ОШ 0,89 при 95% ДИ от 0,62 до 1,29; р=0,55) и 180-дневой смертности (ОР 0,86 при 95% ДИ от 0,63 до 1,19; p=0,37). После корректирующей статистической обработки всех факторов риска отмечена тенденция к улучшению исходов на фоне приема торасемида после 90-го дня приема препарата, что объясняется авторами дополнительным антифибротическим действием, которое начинает проявляться при более длительном приеме препарата.

Читайте так же:
Тантум Верде (Tantum Verde) спрей для детей. Инструкция по применению, аналоги, цена

Способность торасемида оказывать антифибротическое действие одним из первых продемонстрировало исследование M. Yamato и соавт. [18]. После 6 мес лечения торасемидом у 50 пациентов с СН II—III ФК отмечено снижение конечного диастолического диаметра левого желудочка — ЛЖ (р<0,05), индекса массы ЛЖ (р<0,05) и снижение уровня натрийуретического пептида (р<0,01), в то время как на фоне приема фуросемида показатели не изменились.

В литературе антифибротический эффект торасемида представлен тремя механизмами. Первый — подавление синтеза коллагена I типа в фибробластах и интерстициальной ткани, который продемонстрирован в небольшой пилотной работе В. Lopez и соавт. [31]. По данным гистологического исследования миокарда до и после лечения торасемидом отмечены замедление прогрессирования фиброза миокарда и снижение синтеза коллагена I типа у пациентов с С.Н. Второй механизм — подавление карбокситерминальной протеиназы коллагена I типа и уменьшение гипертрофии гладких мышечных клеток в сосудистой стенке на фоне терапии торасемидом, что продемонстрировано в более поздней работе этих же авторов [32]. Дальнейшее изучение антифибротических механизмов торасемида позволило определить третий механизм — коррекцию чрезмерной экспрессии лизилоксидазы и формирования перекрестных связей между молекулами коллагена I типа, что обеспечивает нормализацию жесткости миокарда ЛЖ у больных с СН [33].

Цель многоцентрового, рандомизированного открытого исследования в параллельных группах TORAFIC состояла в оценке влияния препарата с длительным высвобождением торасемида (торасемид-PR) и фуросемида на фиброз миокарда у пациентов с гипертонической болезнью и хронической СН [34]. Между группами пациентов, получавших торасемид-PR и фуросемид, не обнаружено различий по концентрации С-концевого пропептида проколлагена I типа (PICP) (p=0,75). Скорректированная разница для базовой концентрации между обеими группами составила –1,2 (при 95% ДИ от –8,9 до 6,4). Однако следует обратить внимание на особенности структуры исследования и анализа его результатов. Первоначально в исследование включались пациенты с СН II—IV ФК по классификации NYHA, но в окончательный анализ вошли пациенты преимущественно с СН II ФК (96,1% в группе торасемид-PR и 89,7% в группе фуросемида) с сохранной ФВ (>40%). Таким образом, пациенты в исследовании TORAFIC имели менее тяжелую СН и более низкий исходный уровень концентрации PICP.

Постоянно накапливаются экспериментальные и клинические данные о снижении риска развития угрожающих жизни нарушений ритма сердца при применении торасемида, в том числе у пациентов с дилатационной кардиомиопатией [34—37].

Существует две формы торасемида: замедленного и немедленного высвобождения. Торасемид замедленного высвобождения имеет матриксную форму, содержащую натуральный водорастворимый полимер гуаровую камедь, которая в водной среде набухает и образует защитный гель, что обеспечивает замедленное высвобождение действующего вещества. Пролонгированный торасемид оказывает сходное с препаратом немедленного высвобождения системное воздействие, но скорость его абсорбции существенно ниже, что обеспечивает уменьшение колебаний концентрации препарата в плазме, более высокую натрийуретическую эффективность и более постоянный диурез. Торасемид пролонгированного действия приводит к снижению частоты императивных позывов к мочеиспусканию, улучшая качество жизни пациентов и полноту соблюдения ими схемы назначенного лечения [38, 39].

Удлинение периода циркуляции действующего вещества в крови приводит к уменьшению пикового натрийуреза и таким образом предотвращает «рикошетный» обратный захват натрия и гиперактивацию нейрогормональных систем [40].

В небольшой пилотной работе Г.П. Арутюнова и соавт. [41] показано, что у торасемида пролонгированного действия по сравнению с торасемидом немедленного высвобождения отмечался безпиковый плавный натрийурез. Исследователями выдвинута гипотеза об отсутствии «рикошетной» задержки натрия и отложении его в сосудах на фоне приема торасемида пролонгированного действия. В результате это приводит к снижению жесткости сосудов у пациентов с артериальной гипертонией 1—2-й степени и ХСН I—II Ф.К. Маркеры поражения канальцев почек (микроглобулины), а также центральное артериальное давление, индекс аугментации, скорость пульсовой волны имели тенденцию к снижению к 40-му дню приема пролонгированной формы препарата.

Теми же авторами выполнено исследование по оценке эффективности разных форм торасемида в остром периоде декомпенсации СН с использованием перекрестного метода (смена препарата на 3-и сутки лечения) [42]. В ходе этого исследования получено достоверное снижение индекса аугментации, начиная с 30-го дня приема с дальнейшим снижением к 60-му дню приема пролонгированной формы препарата, по сравнению с формой, с немедленного высвобождения (р=0,01). В работе также отмечена тенденция к снижению уровня ангиотензина II и увеличению скорости клубочковой фильтрации при применении пролонгированной формы торасемида.

Таким образом, торасемид имеет несомненные преимущества перед фуросемидом: более высокую биодоступность, более длительный период полувыведения, наличие дополнительных свойств, связанных с блокадой РААС и уменьшением симпатической активности, минимальный риск развития гипокалиемии и нарушения функции почек. Препарат способен влиять на миокардиальный фиброз и предупреждать прогрессирование дисфункции миокарда Л.Ж. Форма торасемида с замедленным высвобождением улучшает качество жизни пациентов с СН и способствует точному соблюдению пациентами схемы назначенного лечения.

4). Петлевые диуретики.Фармакодинамика.

торасемид. ФАРМАКОДИНАМИКА Названные диуретики начинают оказывать свое действие только после их попадания в первичную мочу путем секреции в проксимальных канальцах; поскольку секреторная активность нефронов у новорожденных и детей возникает медленнее, чем у более старших детей и взрослых. Препараты расслабляют гладкую мускулатуру сосудов, в частности, повышают почечный кровоток за счет увеличения синтеза простагландинов (I2, E2) в эндотелиальных клетках сосудов. Это приводит к нарушению работы противоточно-поворотной системы петли Генле и повышению клубочковой фильтрации, что способствует усилению мочегонного эффекта. Кроме того, данная группа диуретиков за счет прямой блокады сульфигдрильных групп ферментов в эпителиальных клетках восходящей части петли Генле угнетает процессы энергообразования (окислительное фосфорилирование и гликолиз), что понижает активную реабсорбцию ионов натрия, хлора и частично калия. В этом же отделе нефрона препараты тормозят процесс активной реабсорбции магния, увеличивая его выведение с мочой. Снижение уровня магния в плазме крови приводит к уменьшению продукции паратгормона, что сопровождается снижением реабсорбции кальция. Препараты усиливают выделение из организма солей и воды за счет их способности ингибировать карбоангидразу и электронейтральную помпу. Последняя принимает участие в обмене органических и неорганических анионов на ионы натрия, калия и хлора в восходящей части петли Генле на апикальной мембране. Этакриновая кислота конкурирует с антидиуретическим гормоном за рецепторы на эпителии в собирательных трубочках почек. Фармакологические эффекты: увеличение диуреза; понижение тонуса сосудов (в основном вен), уменьшение преднагрузки на сердце; повышение почечного кровотока и клубочковой фильтрации; увеличение выведения с мочой магния (первично) и кальция (вторично). ФАРМАКОКИНЕТИКА Препараты вводят парентерально (внутримышечно, внутривенно) или принимают внутрь утром натощак. Они хорошо всасываются из желудочно-кишечного тракта, биоусвоение составляет 60-70%. В крови петлевые диуретики связываются с белками более чем на 95%. Биотрансформация осуществляется в печени за счет образования парных соединений с глюкуроновой кислотой. Экскретируются препараты почками путем фильтрации и канальцевой секреции (75%) и частично печенью с желчью. При острой и хронической почечной недостатончости почечный клиренс данных диуретиков уменьшается, но возрастает их выведение кишечником. Период полуэлиминации из крови колеблется от 30 до 90 минут. Кратность назначения 1 (2) раза в сутки. ВЗАИМОДЕЙСТВИЕ Петлевые мочегонные можно комбинировать с другими диуретиками (например, с триамтереном или амилоридом; есть готовые комбинации — Фрусемен etc.); с антигипертензивными средствами; с препаратами для лечения сердечной недостаточности. Препараты данной группы нельзя одновременно назначать с ото- и нефротоксичными препаратами (усиление нежелательных реакций), а также с нестероидными противовоспалительными средствами первого поколения (фармакодинамический антагонизм). При взаимодействии с лекарственными средствами, интенсивно связывающимися с белком (непрямые антикоагулянты, клофибрат и другие), происходит вытеснение диуретиков из связи с альбуминами и ослабление их эффектов. НЕЖЕЛАТЕЛЬНЫЕ ЭФФЕКТЫ 1. Артериальная гипертензия, ортостатические явления. 2. Обезвоживание организма («высушивающий эффект») может привести к сгущению крови и тромбозу. 3. Гипонатриемия в суточной моче, которая примерно равна суточному потреблению натрия может приводить к поражению центральной нервной системы. Она сопровождается следующими симптомами: головной болью, головокружением, анорексией, тошнотой, рвотой, диареей, слабостью, появлением характерного «вкуса медной пуговицы» во рту etc. При уровне натрия менее 110 мМ/л усугубляется набухание клеток, в том числе в WYC? что проявляется дезориентацией, сонливостью, психической «загруженностью», в острых тяжелых случаях следует аритмия, миоклонус, судороги и кома. Важно подчеркнуть, что быстрая коррекция гипонатриемии (как, впрочем, и гипернатриемии) недопустима (!). Она вызывает поражение миелина с последующей вакуолинизацией аксонов при относительной сохраненности осевых цилиндров. Чаще развивается центральный миелиноз варолиевого моста, который рентгенологически напоминает нарушения, обнаруживаемые при рассеянном склерозе, деменции, энцефалите (снижение плотности ткани моста), однако без перивентрикулярных поражений. Максимально интенсивно коррекцию дезионии по натрию следует проводить гипертоническими натрийсодержащими растворами из расчета 12 ммоль/л/сут. 4. Гипокалиемия сопровождается следующими симптомами: слабостью, усталостью, депрессией, безразличием к окружающему, анорексией, запором, тошнотой, рвотой, парестезией, судорогами икроножных мышц, полиурией, мышечной слабостью, рабдомиолизом, метаболическим алкалозом, нарушением сердечной деятельности — атриальные и вентрикулярные экстрасистолы и повышение чувствительности к сердечным гликозидам (на ЭКГ: снижение интервала S-T, инверсия волны T, появление U-волны, реже — расширение комплекса QRST). 5. Гипомагнезиемия и гипокальциемия сопровождаются следующими симптомами: болями в сердце, судорожными сокращениями, аритмиями, депрессией, нарушениями со стороны свертывающей системы крови, уро- и холелитиазом (последний можно предотвратить одновременным приемом гидрохлортиазида). 6. Гипохлоремический алкалоз возникает только при длительном применении, так как его появление компенсируется незначительным ингибированием карбоангидразы. Для уменьшения алкалоза назначают аммония хлорид или калия хлорид (последний лучше, так как он одновременно устраняет недостаток калия в организме). Гипохлоремический алкалоз может привести к печеночной коме. 7. Гиперурикемия возникает как следствие нарушения препаратами секреции мочевой кислоты в просвет канальца (диуретики конкурируют с мочевой кислотой за транспортные системы) и уменьшения объема мочи. Появляется опасность артралгий, хронической нефропатии, ятрогенной подагры. К применению урикозурических (пробенецида, сульфинпиразона) и урикодепрессивных (аллопуринола) средств следует прибегать только в тех случаях, когда уровень мочевой кислоты в крови начинает превышать 6,8 мг/100 мл у мужчин и 7,5 мг/100 мл у женщин. 8. Повышение концентрации глюкозы в крови (так как петлевые диуретики подавляют секрецию инсулина). При появлении глюкозурии мочегонные средства следует отменить. 9. Фуросемидзависимая почка — результат длительного применения петлевых диуретиков. 10. Ототоксичность. Важно отметить, что при комбинировании этих мочегонных с другими ототоксичными средствами, а также при наличии у больного отита, менингита, почечной недостаточности возникает необратимая патология органов слуха. ПОКАЗАНИЯ К ПРИМЕНЕНИЮ Петлевые диуретики используют для ликвидации острой и хронической сердечной недостаточности. При хронической сердечной недостаточности предпочтение отдают препаратам с пролонгированным действием — пиретаниду и торасемиду. Эти же препараты чаще применяют у больных с гипертонической болезнью. При гипертоническом кризе назначают фуросемид или этакриновую кислоту. Препараты эффективны при отеке легких и мозга любого генеза. При отеке мозга на фоне менингита резко увеличивается концентрация антидиуретического гормона в крови, поэтому препаратом выбора следует считать этакриновую кислоту, которая конкурирует с названным гормоном за его рецепторы. Мочегонные данной группы эффективны при острой и хронической почечной недостаточности. Причем препараты можно назначать в любую фазу почечной недостаточности. Они эффективны при скорости клубочковой фильтрации менее 10 мл/мин (в норме этот показатель составляет 120-130 мл/мин), что отмечают при выраженной сердечной и почечной недостаточности. Однако при нефритической и нефротической формах острого гломерулонефрита из-за гипоальбуминемии снижена диуретическая реакция, поэтому их вводят в большей дозе. Отравления диализабельными ядами с малым объемом распределения являются показанием для использования петлевых диуретиков, даже в случае поражения сердечной мышцы. Наконец, эти препараты вводят при эссенциальной гиперкальциемии и при гиперкальциемии, возникшей на фоне передозировки витамина Д. Следует отметить, что этакриновая кислота, в отличие от других петлевых диуретиков, является препаратом не сульфаниламидной структуры, поэтому ей отдают предпочтение у больных с идиосинкразией к лекарствам, имеющим такую структуру. К числу таких препаратов относят и пероральные антидиабетические, и противоинфекционные сульфаниламидные средства.

голоса
Рейтинг статьи
Читайте так же:
Лозартан с мочегонным эффектом или нет. Что лучше, отзывы кардиологов
Ссылка на основную публикацию