Avicenna-58.ru

Медицинский журнал
0 просмотров
Рейтинг статьи
1 звезда2 звезды3 звезды4 звезды5 звезд
Загрузка...

Пароксизмальная ночная гемоглобинурия (синдром маркиафава-микели): причины, симптомы, диагностика, лечение

Пароксизмальная ночная гемоглобинурия (синдром маркиафава-микели): причины, симптомы, диагностика, лечение

Ночная пароксизмальная гемоглобинурия (НПГ) — это комплексное заболевание, основным проявлением которого является приобретенный хронический внутрисосудистый гемолиз, вызванный чрезмерной чувствительностью эритроцитов к некоторым нормальным составным элементам плазмы (комплемент, пропердин).
Болезнь характеризуется постоянными гемоглобинемией и гемосидеринурией, наступлением острых внутрисосудистых приступов гемолиза и развитием гемоглобинурии.

Ночная пароксизмальная гемоглобинурия (НПГ) названа также хронической гемолитической анемией с наличием приступов ночной пароксизмальной гемоглобииурии; гемолитической анемией с непрерывной гемосидеринурией; спленомегалической анемией с гемоглобинурией-гемосидеринурией; синдромом Marchiafava-Micheli.

Первым описал это заболевание Штрюббинг в 1882 г., который обратил внимание на взаимосвязь между назначением железа и развитием гемоглобинурии. Marchiafava и Nazari (1911) и Micheli (1931) уточнили клинилескую картину болезни. В 1937 г. Ham выявил в пробирке процесс расплавления эритроцитов больных под воздействием нормально окисленной сыворотки, тем самым уточнив принципы одного из наиболее ценных диагностических тестов.

Позже Crosby, Dacie (1968), Hartman (1972) поочередно описали новые диагностические тесты, разработав некоторые патогенетические объяснения и терапевтические принципы. В 1964 г. Yachnin обратил внимание на роль фракции С3 комплемента в процессе распада эритроцитов при ночной пароксизмальной гемоглобинурии.

В 1972 г. Gotze и Miiller-Eberhard описали «перемежающийся путь» активации комплемента и предложили гипотезу о расплавлении эритроцитов при НПГ под воздействием активированной этим путем фракции С3. Rosse (1974) и Dacie (1968) подтвердили более старую гипотезу о наличии нескольких популяций эритроцитов в соответствии с чувствительностью к расплавляющему действию комплемента.

Причины ночной пароксизмальной гемоглобинурии — этиология

Ночная пароксизмальная гемоглобинурия редкое заболевание, которое, в основном, поражает взрослых людей от 25 до 45 лет, при том не наблюдается особого полного, расового или семейного предрасположения. Наиболее часто заболевание носит генуинный характер. Однако болезнь развивается и при отдельных патологических состояниях.

Ночная пароксизмальная гемоглобинурия это клональная болезнь. В пробирке образование колоний из костномозговых клеток значительно угнетено. Это наводит на мысль о наличии глубокого дефекта клеток-штамм (Султан К. и сотр.).

Описаны случаи ночной пароксизмальной гемоглобинурии, развитие которых обусловлено эпизодами костномозговой аплазии за счет химической агресии или облучения. Сделано предположение, по которому костномозговые поражения, затрагивающие кроветворные клетки-штамм, обусловливают в последних сдвиги, сопровождающиеся образованием аномального клона, в потомстве которого — эритроцитах, гранулоцитах и тромбоцитах — отмечаются недостатки оболочки и чувствительность к воздействию С.

При этом он располагает селективным преимуществом прогрессивного развития, в ущерб нормальным клеточным популяциям костного мозга. Это явление похоже на отмечаемое при острых лейкемиях, с той лишь разницей, что, в условиях ночной пароксизмальной гемоглобинурии клон-мутант не имеет злокачественного характера, иногда постепенно исчезая, явление, за счет которого относятся некоторые описанные случаи самопроизвольного выздоровления.

В 1968 г. Dacie предположил, что благоприятным условием для развития мутаций в клетках-штамм может составить момент восстановления кроветворного костного мозга после апластического состояния. На этой основе он заключил, что ночная пароксизмальная гемоглобинурия возможно двухмоментное заболевание, в котором апластическая анемия — первый из них.

В последующие годы были описаны случаи ночной пароксизмальной гемоглобинурии, развивашиеся в течение первичного миелофиброза, эритролейкемии или сопровождающиеся острой гранулоцитной лейкемией. В связи с этим начали рассматривать ночную пароксизмальную гемоглобинурию как возможный компонент миелопролиферативного синдрома.

гемоглобинурия

Клинические признаки ночной пароксизмальной гемоглобинурии

При характерной формы ночной пароксизмальной гемоглобинурии начало скрытое, отмечается бледность, поджелтушное состояние, умеренная спленомегалия, небольшое увеличение печени (нестойкое), отделение гиперхромной мочи.

На это основное состояние наслаиваются характерные приступы гемоглобинурии — выделение мочи очень темного цвета (тёмнокрасного или черного), общее плохое состояние, повышенная температура, рвота, боль в пояснице. Приступы гемоглобинурии отмечаются примерно у 25% больных (Rosse).

В принципе они появляются спустя 2 1/2—3 года от начала хронического гемолиза (Dacie), однако описаны и случаи, в которых этот интервал был значительно больше (до 10 лет в одном из личных наблюдений). По классическому преставлению гемоглобинурия связана с ночным сном (утренняя моча темного цвета, но приобретает нормальную окраску в течение дня).

Тем не менее гемоглобинурия может развиться и в течение дневного сна, при физическом усилии, менструации, вакцинации, инфекции, железотерапии, переливании цельной крови, хирургическом вмешательстве или даже без видимых причин.

При атипичной форме первые проявления болезни могут составить болевые приступы в полости живота и/или в пояснице, повторные приступы головной боли, тромбоз вен, висцеральный инфаркт, посттрансфузионные приступы гемолиза — в случае отсутствия изоиммунизации. Иной раз заболеванию предшествовали картины железодефицитной гипохромной анемии, тромбоцитопенической пурпуры или развитие миэлофиброза (Wintrobe и сотр.).

Примерно в 15% случаев начало отмечается появлением апластической анемии (Gardner и Murphy). В любом из этих случаев убедительная клиническая картина определяется лишь на поздних сроках течения заболевания.

Редактор: Искандер Милевски. Дата обновления публикации: 18.3.2021

Пароксизмальная ночная гемоглобинурия (болезнь Маркьяфавы-Микели)

Что такое Пароксизмальная ночная гемоглобинурия (болезнь Маркьяфавы-Микели) —

Пароксизмальная ночная гемоглобинурия (болезнь Маркьяфавы-Микели, болезнь Штрюбинга-Маркиафавы) — приобретенная гемолитическая анемия, связанная с внутрисосудистым разрушением дефектных эритроцитов.

Пароксизмальная ночная гемоглобинурия — редко встречающееся приобретенное заболевание, вызванное нарушением эритроцитарной мембраны и характеризующееся хронической гемолитической анемией, перемежающейся или постоянной гемоглобинурией и гемосидеринурией, явлениями, тромбоза и гипоплазией костного мозга. Пароксизмальная ночная гемоглобинурия относится к числу редких форм гемолитической анемии. На 500 000 здоровых лиц встречается 1 случай этого заболевания. Это заболевание обычно впервые диагностируется у лиц в возрастной группе 20-40 лет, но может встречаться и у пожилых.

Читайте так же:
Диатез у взрослых : симптомы и лечение диатеза у взрослых

Что провоцирует / Причины Пароксизмальной ночной гемоглобинурии (болезни Маркьяфавы-Микели):

Пароксизмальная ночная гемоглобинурия — приобретенное заболевание, обусловленное, по-видимому, инактивирующей соматической мутацией в одной из стволовых клеток. Мутантный ген (PIGA) расположен на Х-хромосоме; мутация нарушает синтез гликозилфосфатидилинозитола. Этот гликолипид необходим для фиксации на клеточной мембране целого ряда белков, в том числе CD55 (фактора, ускоряющего инактивацию комплемента), и протектина.

На сегодняшний день у больных с пароксизмальной ночной гемоглобинурией выявлено отсутствие на клетках крови около 20 белков. Наряду с патологическим клоном у больных имеются и нормальные стволовые клетки и клетки крови. Доля же патологических клеток отличается у разных больных и даже у одного и того же больного в разное время.

Также предполагается, что пароксизмальная ночная гемоглобинурия возникает вследствие пролиферации дефектного клона стволовых клеток костного мозга; такой клон дает начало по меньшей мере трем популяциям эритроцитов, различающихся по чувствительности к активированным компонентам комплемента.. Повышенная чувствительность к комплементу в наибольшей степени присуща молодым циркулирующим эритроцитам.

При пароксизмальной ночной гемоглобинурии лейкоциты и тромбоциты, как и эритроциты, также характеризуются структурной дефектностью их мембран. Отсутствие на поверхности этих клеток иммуноглобулинов говорит в пользу того, что пароксизмальная ночная гемоглобинурия не принадлежит к аутоагрессивным заболеваниям. Накопленные данные свидетельствуют о наличии двух самостоятельных популяций эритроцитов — патологической (не доживающей до созревания) и здоровой. Однотипность поражения мембраны эритроцитов, лейкоцитов и тромбоцитов является аргументом в пользу того, что с наибольшей вероятностью патологическую информацию получает общая клетка-предшественница миелопоэза. Ведущая роль в генезе тромботических осложнений принадлежит внутрисосудистому разрушению эритроцитов и стимуляции процесса свертывания факторами, освобождающимися при их распаде.

Патогенез (что происходит?) во время Пароксизмальной ночной гемоглобинурии (болезни Маркьяфавы-Микели):

Симптомы Пароксизмальной ночной гемоглобинурии (болезни Маркьяфавы-Микели):

Выделяют идиопатическую форму пароксизмальной ночной гемоглобинурии и пароксизмальной ночной гемоглобинурии в виде синдрома, сопровождающего ряд заболеваний. Редко встречается также своеобразный вариант идиоматической пароксизмальной ночной гемоглобинурии, развитию которого предшествует фаза гипоплазии кроветворения.

Симптомы пароксизмальной ночной гемоглобинурии очень вариабельны — от мягких доброкачественных до тяжелых агрессивных. При классической форме гемолиз происходит в то время, когда больной спит (ночная гемоглобинурия), что может быть обусловлено небольшим снижением ночью рН крови. Однако гемоглобинурия наблюдается только примерно у 25% больных, причем, у многих не в ночное время. В большинстве случаев заболевание проявляется симптомами анемии. Гемолитические вспышки могут возникать после инфекции, тяжелой физической нагрузки, хирургического вмешательства, менструации, переливания крови и введения препаратов железа с терапевтической целью. Часто гемолиз сопровождается болями в костях и мышцах, недомоганием и лихорадкой. Характерны такие признаки, как бледность, желтушность, бронзовая окраска кожи и умеренная спленомегалия. Многие пациенты жалуются на затрудненное или болезненное глотание, часто возникают спонтанный внутрисосудистый гемолиз и инфекции.

Пароксизмальная ночная гемоглобинурия часто сопровождает апластическую анемию, предлейкоз, миелопролиферативные заболевания и острый миелолейкоз. Обнаружение спленомегалии у больного апластической анемией должно служить основанием для обследования с целью выявления пароксизмальной ночной гемоглобинурии.
Анемия протекает зачастую тяжело, уровень гемоглобина составляет 60 г/л или ниже. Обычно встречаются лейкопения и тромбоцитопения. В мазке периферической крови, как правило, наблюдается картина нормоцитоза, однако при длительной гемосидеринурии наступает дефицит железа, проявляющийся признаками анизоцитоза и наличием микроцитарных гипохромных эритроцитов. Число ретикулоцитов повышено, за исключением тех случаев, когда имеет место недостаточность костного мозга. Костный мозг в начале заболевания обычно гиперплазирован, однако в дальнейшем может развиваться гипоплазия и даже аплазия.

Уровень щелочной фосфатазы в нейтрофилах снижен, иногда вплоть до полного ее отсутствия. Могут обнаруживаться все признаки внутрисосудистого гемолиза, однако обычно наблюдается тяжелая гемосидеринурия, которая ведет к дефициту железа. Кроме того, хроническая гемосидеринурия вызывает отложение железа в почечных канальцах и нарушение функции их проксимальных отделов. Антиглобулиновый тест, как правило, отрицателен.

Тромбозы вен возникают примерно у 40% больных и служат основной причиной смерти. Обычно поражаются вены брюшной полости (печеночные, портальная, брыжеечные и другие), что проявляется синдромом Бадда-Киари, застойной спленомегалией и болями в животе. Реже наблюдается тромбоз синусов твердой мозговой оболочки.

Диагностика Пароксизмальной ночной гемоглобинурии (болезни Маркьяфавы-Микели):

Диагноз пароксизмальной ночной гемоглобинурии следует заподозрить у больных с гемолитической анемией, сопровождающейся выделением мочи черного цвета, лейко- и тромбоцитопенией, тромботическими осложнениями. Важное значение имеет микроскопия осадка мочи, окрашенного на железо, с целью выявления гемосидеринурии, положительная бензидиновая проба Грегерсена с мочой.

В крови обнаруживается нормохромная анемия, которая в дальнейшем может стать гипохромной. Количество ретикулоцитов повышено незначительно. Число лейкоцитов и тромбоцитов снижено. В плазме повышено содержание свободного гемоглобина. В ряде случаев отмечается снижение содержания сывороточного железа и повышение уровня билирубина. В моче может выявляться протеинурня а счет гемоглобина.

В миелограмме обычно обнаруживают признаки усиления эритропоэза. В биоптате костного мозга гиперплазия кроветворной ткани за счет увеличения количества эритро- и нормобластов, скопления гемолизированных эритроцитов в просветах расширенных синусов, участки кровоизлияний. Возможно увеличение числа плазматических и тучных клеток. Количество гранулоцитов и мегакариоцитов, как правило, снижено. У отдельных больных могут выявляться поля опустошения, представленные отечной стромой, жировыми клетками. Заметное увеличение жировой ткани в костном мозге обнаруживается, когда заболевание сопровождается развитием гипоплазии кроветворения.

Читайте так же:
Упражнения для ног для детей

Специфичными для пароксизмальной ночной гемоглобинурии являются тест Хема (кислотная проба) и тест Хартмана (сахарозная проба), так как они основаны на наиболее характерном для этого заболевания признаке — повышенной чувствительности ПНГ-дефектных эритроцитов к комплементу.

Пароксизмальная ночная гемоглобинурия может начинаться с предшествующей гипоплазии кроветворения, иногда она возникает и на более поздних этапах. В то же время встречаются случаи с появлением на различных стадиях болезни признаков внутрисосудистого гемолиза, с положительными кислотной и сахарной пробами. В таких случаях говорят о ПНГ-синдроме ори гипопластической анемии. Описаны больные, у которых наблюдалось развитие на фоне пароксизмальной ночной гемоглобинурии острого миелобластного лейкоза и эритромиелоза, транзиторного синдрома пароксизмальной ночной гемоглобинурии при остром миелобластном лейкозе, остеомиелосклерозе и метастазах рака в костный мозг. При наследственной дизэритропоэтической анемии с многоядерными нормобластами может выявляться положительный тест Хема.

В некоторых случаях приходится проводить дифференциальную диагностику между пароксизмальной ночной гемоглобинурией и аутоиммунной гемолитической анемией с тепловыми гемолизинами, когда сахарозная проба может давать ложноположительный результат. Правильной диагностике помогает перекрестная сахарозная проба с использованием сыворотки крови больного и эритроцитов донора, выявляющая наличие гемолизинов. В сахарозной пробе активацию комплемента обеспечивает низкая ионная сила инкубационного раствора. Эта проба более чувствительна, но менее специфична, чем проба Хэма.

Самый чувствительный и специфичный метод — проточная цитофлюориметрия, которая позволяет установить отсутствие протектина и фактора, ускоряющего инактивацию комплемента, на эритроцитах и нейтрофилах.

Дифференциальный диагноз проводят с некоторыми формами аутоиммунной гемолитической анемии, протекающими с внутрисосудистым гемолизом, заболеваниями почек (при выраженной протеинурии), апластической анемией, свинцовой интоксикацией. При выраженной анемии показаны трансфузии эритроцитов, отмытых изотоническим раствором натрия хлорида; для профилактики и лечения тромбозов — антикоагулянтная терапия. При дефиците железа назначают препараты железа. Полезны препараты токоферола, а также анаболические гормоны (неробол, ретаболил).

Лечение Пароксизмальной ночной гемоглобинурии (болезни Маркьяфавы-Микели):

Лечение пароксизмальной ночной гемоглобинурии симптоматическое, поскольку специфической терапии не существует. Основным методом терапии больных пароксизмальной ночной гемоглобинурией являются трансфузии отмытых (не менее 5 раз) или размороженных эритроцитов, которые, как правило, хорошо переносятся больными в течение длительного времени и не вызывают изосенсибилизации. Переливания свежезаготовленной цельной крови или эритроцитной массы сроком хранения менее, 7 дней противопоказаны из-за возможности усиления гемолиза, развития кризов гемоглобинурии вследствие присутствия в этих трансфузионных средах лейкоцитов, что приводит к образованию антилейкоцитарных антител и активации комплемента.

Объем и частота трансфузий зависят от состояния больного, степени выраженности анемии и ответа на проводимую гемотрансфузионную терапию. У больных пароксизмальной ночной гемоглобинурией при частых переливаниях могут вырабатываться антиэритроцитарные и антилейкоцитарные антитела.
В этих случаях эритроцитную массу подбирают по непрямой пробе Кумбса, ее отмывают многократно физиологическим раствором.

При лечении пароксизмальной ночной гемоглобинурии применяется неробол в суточной дозе 30-50 мг в течение не менее 2-3 мес. Однако у ряда больных после отмены препарата или во время лечения наблюдается быстрое усиление гемолиза. Иногда прием препаратов этой группы сопровождается изменением функциональных проб печени, как правило, носящих обратимый характер.

Для борьбы с гипоплазией костного мозга обычно используют антитимоцитарный иммуноглобулин, как и при апластической анемии. Общую дозу 150 мг/кг назначают в/в на протяжении 4-10 сут.

У больных пароксизмальной ночной гемоглобинурией в связи с постоянной потерей железа часто развивается его дефицит в организме. Поскольку на фоне приема препаратов железа нередко наблюдается усиление гемолиза, применять их следует per os и небольшими дозами. Антикоагулянты показаны после оперативного вмешательства, однако длительно их вводить не следует. Есть ряд сообщений о внезапном развитии гемолиза после введения гепарина.

Сообщалось, что у некоторых больных хороший эффект дали кортикостероиды в высоких дозах; полезным может оказаться применение андрогенов.

Гипоплазия костного мозга и тромбозы, особенно у молодых больных, служат показаниями к трансплантации совместимого по HLA костного мозга от родного брата или сестры (если таковые имеются) уже на ранней стадии заболевания. Для уничтожения патологического клона клеток достаточно обычной подготовительной химиотерапии.

Эффективность спленэктомии не установлена, а сама операция плохо переносится больными.

К каким докторам следует обращаться если у Вас Пароксизмальная ночная гемоглобинурия (болезнь Маркьяфавы-Микели):

Вас что-то беспокоит? Вы хотите узнать более детальную информацию о Пароксизмальной ночной гемоглобинурии (болезни Маркьяфавы-Микели), ее причинах, симптомах, методах лечения и профилактики, ходе течения болезни и соблюдении диеты после нее? Или же Вам необходим осмотр? Вы можете записаться на прием к доктору – клиника Eurolab всегда к Вашим услугам! Лучшие врачи осмотрят Вас, изучат внешние признаки и помогут определить болезнь по симптомам, проконсультируют Вас и окажут необходимую помощь и поставят диагноз. Вы также можете вызвать врача на дом. Клиника Eurolab открыта для Вас круглосуточно.

Читайте так же:
Боль в области сердца: причины ноющей, колющей, сжимающей, резкой, сильной, тупой и острой боли в сердце

Как обратиться в клинику:
Телефон нашей клиники в Киеве: (+38 044) 206-20-00 (многоканальный). Секретарь клиники подберет Вам удобный день и час визита к врачу. Наши координаты и схема проезда указаны здесь. Посмотрите детальнее о всех услугах клиники на ее персональной странице.

Если Вами ранее были выполнены какие-либо исследования, обязательно возьмите их результаты на консультацию к врачу. Если исследования выполнены не были, мы сделаем все необходимое в нашей клинике или у наших коллег в других клиниках.

У Вас ? Необходимо очень тщательно подходить к состоянию Вашего здоровья в целом. Люди уделяют недостаточно внимания симптомам заболеваний и не осознают, что эти болезни могут быть жизненно опасными. Есть много болезней, которые по началу никак не проявляют себя в нашем организме, но в итоге оказывается, что, к сожалению, их уже лечить слишком поздно. Каждое заболевание имеет свои определенные признаки, характерные внешние проявления – так называемые симптомы болезни. Определение симптомов – первый шаг в диагностике заболеваний в целом. Для этого просто необходимо по несколько раз в год проходить обследование у врача, чтобы не только предотвратить страшную болезнь, но и поддерживать здоровый дух в теле и организме в целом.

Если Вы хотите задать вопрос врачу – воспользуйтесь разделом онлайн консультации, возможно Вы найдете там ответы на свои вопросы и прочитаете советы по уходу за собой. Если Вас интересуют отзывы о клиниках и врачах – попробуйте найти нужную Вам информацию в разделе Вся медицина. Также зарегистрируйтесь на медицинском портале Eurolab, чтобы быть постоянно в курсе последних новостей и обновлений информации на сайте, которые будут автоматически высылаться Вам на почту.

Пароксизмальная ночная гемоглобинурия (синдром маркиафава-микели): причины, симптомы, диагностика, лечение

Пароксизмальная ночная гемоглобинурия (ПНГ) — редкое (орфанное) заболевание с разнообразной клинической картиной. Потеря белка GPI-AP, вследствие соматической мутации на поверхности клеток, является ведущим звеном в патогенезе. Гемолиз, тромбоз и цитопении — характерные клинические проявления. Золотым стандартом диагностики является проточная цитометрия. Трансплантация стволовых клеток и биологический агент экулизумаб являются самыми современными методами лечения.

Modern methods of diagnosis and treatment paroxysmal nocturnal hemoglobinuria

Paroxysmal nocturnal hemoglobinuria (APG) — rare (orphan) diseases with varied clinical presentation. The loss of protein GPI-AP, due to somatic mutation on the cell surface, is the leading players in the pathogenesis. Hemolysis, thrombosis and cytopenia — characteristic symptoms. The gold standard of diagnosis is flow cytometry. Transplantation of stem cells and biological agent ekulizumab are the most modern methods of treatment.

Пароксизмальная ночная гемоглобинурия (ПНГ) является редким (орфанным) заболеванием. Смертность при ПНГ составляет около 35% в течение 5 лет от начала заболевания. К сожалению, большинство случаев остается недиагностированными. Клинические проявления разнообразны и пациенты могут наблюдаться с такими диагнозами, как апластическая анемия, тромбозы неясной этиологии, гемолитическая анемия, рефрактерная анемия (миелодиспластический синдром). Средний возраст пациентов 30-35 лет.

Ведущим звеном в патогенезе является потеря, вследствие соматической мутации, белка GPI-AP (glycosyl-phosphatidylinositol anchor protein) на поверхности клеток. Данный белок является якорем, при потере которого часть важных белков не могут присоединиться к мембране. Способность присоединиться теряют многие белки, что используется для диагностики ПНГ методом иммунофенотипирования (эритроциты CD59 -, гранулоциты CD16 -, CD24 -, моноциты CD14 -). Клетки с признаками отсутствия исследуемых белков называют ПНГ-клон. Все эти белки должны взаимодействовать с белками системы комплемента, в частности с C3b и C4b, разрушая ферментативные комплексы классического и альтернативного путей комплемента, и тем самым останавливать цепную реакцию комплемента. Отсутствие вышеуказанных белков приводит к разрушению клеток при активации системы комплемента [1].

Различают три основных клинических синдрома при ПНГ: гемолитический, тромботический, цитопенический. У каждого пациента может быть одно, два или все три синдрома. «Классической» формой называют проявления заболевания в виде выраженного гемолиза ± тромбозы, костный мозг при этой форме – гиперклеточный. Выделяют отдельную форму сочетания ПНГ и недостаточности костного мозга (ПНГ+ апластическая анемия, ПНГ+ миелодиспластический синдром), когда нет выраженных клинических проявлений, но есть косвенные лабораторные признаки гемолиза. Наконец, существует, третья, субклиническая форма, при которой нет клинических и лабораторных признаков гемолиза, но есть недостаточность костного мозга и небольшой (≤ 1%) ПНГ-клон [2].

Гемолиз во многом связан с отсутствием белка CD59 (membrane inhibitor of reactive lysis (MIRL)) на поверхности эритроцитов. Гемолиз при ПНГ внутрисосудистый, поэтому может появляться темная моча (гемосидеринурия) и сильная слабость. Лабораторно фиксируется снижение гаптоглобина (реакция физиологической защиты при гемолизе), повышение лактатдегидрогеназы (ЛДГ), положительной пробы на свободный гемоглобин в моче (гемосидеринурия), снижение гемоглобина с последующим увеличением ретикулоцитов, повышение несвязанной фракции билирубина. Проба Хема (гемолиз эритроцитов при добавлении к образцу крови нескольких капель кислоты) и сахарозная проба (добавление сукрозы активирует систему комплемента) используются для диагностики ПНГ.

В настоящее время считается, что гемолиз течет практически постоянно, но имеет периоды усиления. Большое количество свободного гемоглобина запускается каскад клинических проявлений. Свободный гемоглобин активно связывается с оксидом азота (NO), приводя к нарушению регулирования тонуса гладких мышц, активации и агрегации тромбоцитов (боль в животе, дисфагия, импотенция, тромбоз, легочная гипертензия). Свободный гемоглобин, не связавшийся с гаптоглобином, повреждает почки (острый тубулонекроз, пигментная нефропатия) и через несколько лет может привести к почечной недостаточности. Темная моча утром объясняется активацией системы комплемента из-за дыхательного ацидоза во время сна. Отсутствие темной мочи у некоторых больных при наличии других лабораторных признаков гемолиза (повышение ЛДГ) не противоречит диагнозу и объясняется связыванием свободного гемоглобина с гаптоглобином и оксидом азота, реабсорбцией гемоглобина в почках.

Читайте так же:
Аджиколд : инструкция по применению

Тромбозы диагностируются у 40% больных и являются основной причиной смерти, чаще случается тромбоз собственных вен печени (синдром Бадда-Киари) и ТЭЛА. Тромбозы при ПНГ имеют особенности: часто совпадают с эпизодами гемолиза и происходят, несмотря на проводимую антикоагулянтную терапию и небольшой ПНГ-клон. В патофизиологическом обосновании тромбозов обсуждают активацию тромбоцитов ввиду недостатка CD59, активацию эндотелия, нарушенный фибринолиз, образование микрочастиц и попадание фосфолипидов в кровь в результате активации системы комплемента. Ряд авторов указывают на повышение Д-димеров и боль в животе, как основных предикторов тромбозов.

Патогенез синдрома недостаточности костного мозга при ПНГ неясен. В костном мозге сосуществуют нормальные стволовые клетки(GPI+) и клетки с мутацией (GPI-). Часто наблюдается появление небольшого (менее 1%) ПНГ-клона у больных с апластической анемией и миелодиспластическим синдромом [3].

Золотым стандартом диагностики ПНГ считается иммунофенотипирование клеток периферической крови на наличие ПНГ–клона. В заключении по исследованию указывается размер ПНГ-клона в эритроцитах (CD 59 -), гранулоцитах (CD16 -, CD24 -) и моноцитах (CD14 -). Другим методом диагностики является FLAER (fluorescently labeled inactive toxin aerolysin) – бактериальный токсин аэролизин, меченный флюоресцентными метками, который связывается с GPI белком и инициирует гемолиз. Преимуществом этого метода является возможность тестирования всех линий клеток в одной пробе, недостатком – невозможность теста при очень низком количестве гранулоцитов, что наблюдается при апластической анемии [4].

Лечение можно подразделить на поддерживающую терапию, профилактику тромбозов, иммуносупрессию, стимуляцию эритропоэза, трансплантацию стволовых клеток, лечение биологическими агентами. К поддерживающей терапии относятся трансфузии эритроцитов, назначение фолиевой кислоты, витамина В12, препаратов железа. Большинство пациентов с «классической» формой ПНГ зависят от гемотрасфузий. Гемохроматоз, с поражением сердца и печени, у больных ПНГ наблюдается редко, так как гемоглобин фильтруется в мочу. Описаны случаи гемосидероза почек.

Профилактика тромбозов проводится варфарином и низкомолекулярным гепарином, МНО должно быть на уровне 2.5-3.5. Риск тромбозов не зависит от величины ПНГ-клона [5].

Иммуносупрессия проводится циклоспорином и антитимоцитарным иммуноглобулином. Во время острого гемолиза применяют преднизолон коротким курсом.

Трансплантация стволовых клеток является единственным методом, дающим шанс полного излечения. К сожалению, осложнения и трудности подбора донора, связанные с аллогенной трансплантацией, ограничивают применение этого метода. Смертность больных ПНГ при аллогенной трансплантации составляет 40%.

С 2002 года в мире применяется препарат экулизумаб, являющийся биологическим агентом. Препарат представляет собой антитела, блокирующие компонент С5 системы комплемента. Опыт применения показал повышение выживаемости, снижение гемолиза и тромбозов, повышение качества жизни. [6].

Клинический случай «классического» варианта ПНГ.

Больная Д., 29 лет. Жалобы на слабость, желтую окраску склер, темную мочу по утрам, некоторые дни – моча желтая, но мутная, с неприятным запахом. В мае2007 г. впервые появилась темная моча. В сентябре2007 гобследовалась в гематологическом научном центре (ГНЦ), г. Москва. На основании наличия положительной пробы Хема и сахарозной пробы, выявления в крови 37% (норма – 0) клона эритроцитов с иммунофенотипом CD55-/CD59-, гемосидеринурии, анемии, ретикулоцитоза в крови до 80% (норма – 0.7-1%) , гипербилирубинемии за счет непрямого билирубина был установлен диагноз: ПНГ, вторичная фолиево и железодефицитная анемия.

Гемолиз усилился на фоне беременности в2008 г. В июне 2008 года на сроке 37 недель было проведено кесарево сечение в связи с частичной отслойкой плаценты и угрозой гипоксии плода. Послеоперационный период осложнился острой почечной недостаточностью, тяжелой гипопротеинемией. На фоне интенсивной терапии, ОПН разрешилась на четвертые сутки, нормализовались показатели крови, купирован отечный синдром. Через неделю повышение температуры до 38-39 ˚С, слабость, озноб. Был установлен диагноз метроэндометрит. Проводимая терапия была неэффективна, произведена экстирпация матки с трубами. Послеоперационный период осложнился печеночной недостаточностью с синдромами холестаза, цитолиза, мезенхимального воспаления, тяжелой гипопротеинемией, тромбоцитопенией. По данным УЗИ диагностирован тромбоз собственных вен печени и воротной вены. Проводилась антибактериальная и антикоагулянтная терапия, введение гепатопротекторов, преднизолона, заместительная терапия СЗП, ЭМОЛТ, тромбоконцентратом.

Была повторно госпитализирована в ГНЦ в связи с тромбозами портальной и собственных вен печени, тромбозом мелких ветвей легочной артерии, развитием инфекционных осложнений, с быстро нарастающим асцитом. Проводимая интенсивная антикоагулянтная терапия, антибиотикотерапия привела к частичной реканализации портальной вены и собственных вен печени, было отмечено уменьшение асцита. В дальнейшем больной длительно вводили низкомолекулярный гепарин – клексан.

В настоящее время по лабораторным показателям у больной сохраняется гемолиз – снижение гемоглобина до 60-65 г/л (норма 120 -150 г/л), ретикулоцитоз до 80% (норма – 0.7-1%), повышением уровня ЛДГ до 5608 Е/л (норма -125-243 Е/л), гипербилирубинемия до 300 мкмоль/л (норма – 4-20 мкмоль/л). Иммунофенотипирование периферической крови — суммарная величина эритроцитарного ПНГ клона 41% (норма – 0), гранулоциты — FLAER-/CD24- 97,6% (норма – 0), Моноциты — FLAER-/CD14- 99,3% (норма – 0). Проводится постоянная заместительная терапия отмытыми эритроцитами (2-3 переливания каждые 2 месяца), фолиевой кислотой, препаратами железа, витамином В12. Учитывая очень высокий тромбогенным риск, проводится терапия варфарином (МНО – 2.5). Больная введена в национальный регистр ПНГ для планирования проведения терапии препаратом экулизумаб.

Читайте так же:
Синовит голеностопного сустава : причины, симптомы, диагностика, лечение

Клинический случай сочетания апластической анемии и ПНГ.

Больная Е., 22 года. Жалобы на общую слабость, шум в ушах, кровоточивость десен, синяки на теле, похудание на3 кг, повышение температуры тела до 38 гр.

Начало заболевания постепенное, около 1 года, когда стали появляться синяки на теле. Полгода назад присоединилась кровоточивость десен, усилилась общая слабость. В апреле 2012 г. зарегистрировано снижение гемоглобина до 50 г/л. В ЦРБ проведенная терапия витамином В12, препаратами железа не дала положительного эффекта. В гематологическом отделении РКБ – анемия тяжелой степени, Нв – 60 г/л, лейкопения 2.8×10 9 /л (норма – 4.5-9×10 9 /л ), тромбопения 54×10 9 /л(норма – 180-320×10 9 /л ), повышение ЛДГ – 349 Е/л (норма 125-243 Е/л).

По данным аспирационной биопсии костного мозга снижение мегакариоцитарного ростка. Иммунофенотипирование периферической крови — суммарная величина эритроцитарного ПНГ клона 5,18%, гранулоциты — FLAER-/CD24- 69,89 %, Моноциты — FLAER-/CD14- 70,86%.

Больной трижды проводилось переливание эритроцитарной массы. В настоящее время рассматривается возможность аллогенной трансплантации стволовых клеток или назначение биологической терапии.

А.В. Костерина, А.Р. Ахмадеев, М.Т. Савинова

Казанский государственный медицинский университет

Республиканская клиническая больница МЗ РТ, г. Казань

Костерина Анна Валентиновна — ассистент кафедры госпитальной терапии КГМУ

Болезнь Маркиафавы-Микели

Терапия

Пароксизмальная ночная гемоглобинурия (ПНГ) была впервые описана в 1928 году двумя исследователями (независимо друг от друга), в честь которых и получила современное название «болезнь Маркиафавы-Микели». Сегодня многие авторы обращают внимание на то, что исторически устоявшийся и часто употребляемый диагноз «пароксизмальная ночная гемоглобинурия» является, по сути, неудачным, так как в клинической картине этого заболевания отсутствует судорожный (пароксизмальный) компонент, а гемоглобинурия (присутствие гемоглобина в составе мочи) не входит в число обязательных, облигатных симптомов. В Международной классификации болезней болезнь Маркиафавы-Микели определена как приобретенная гемолитическая анемия, – гемолитическая означает «приводящая к растворению, распаду крови», т.е. к разрушению эритроцитов.

В сравнении с другими формами анемий болезнь Маркиафавы-Микели является очень редкой; согласно современным оценкам, заболеваемость составляет примерно 2 случая на миллион населения в год. От пола заболеваемость не зависит.

Считается, что наиболее вероятный возраст манифестации лежит в пределах 20-40 лет, т.е. среди заболевающих преобладают наиболее активные и трудоспособные члены социума.

2. Причины

В некоторых источниках этиопатогенез ПНГ определяется как не вполне ясный и недостаточно изученный. В других – высказывается уверенное суждение о том, что в основе болезни Маркиафавы-Микели лежит дефект вырабатываемых кроветворной системой эритроцитов, а также лейкоцитов и тромбоцитов, – в сочетании с определенным снижением их количества. Дефект заключается в повышенной чувствительности специализированных кровяных телец к комплементу, т.е. к сложному набору протеинов, который является обязательным и нормальным компонентом в составе крови. Результатом является массовое разрушение эритроцитов. Дефект обусловлен появлением и клонированием сбойных, мутировавших стволовых клеток костного мозга.

Попытки доказать аутоиммунную, инфекционную или иную природу болезни Маркиафавы-Микели до настоящего времени успехом не увенчались.

3. Симптомы и диагностика

Клиническая картина приобретенной гемолитической анемии достаточно типична для анемий вообще: общая слабость, выраженная утомляемость, частые сердцебиения, недомогание, сильные головные и абдоминальные боли (характерный признак), одышка. Иногда отмечается желтушность склер.

Во многих случаях данная симптоматика выражена слабо, и больные обращаются к гематологам, например, по поводу тенденции к тромбозу (напр., 10-12% пациентов страдают тромбофлебитом), который является наиболее частой причиной летальности при болезни Маркиафавы-Микели.

Важным диагностическим критерием является также присутствие в моче гемосидерина – темно-желтого пигмента, содержащего оксид железа.

Следует отметить, что присущий ПНГ симптомокомплекс является недостаточно специфичным и встречается при других заболеваниях с внутрисосудистым распадом эритроцитов, поэтому необходима тщательная дифференциальная диагностика.

Окончательный диагноз устанавливается клинически и лабораторно (общеклинический и биохимический анализы крови и мочи, проба Хема, сахарозная проба). Информативным является также цитологическое (клеточное) исследование биоптата костного мозга.

Диагностика затрудняется, во-первых, редкостью заболевания (в первую очередь подозреваются иные, более распространенные формы анемии), во-вторых, его приступообразным, кризовым течением: даже произведя необходимый комплекс исследований, в межкризовый период можно и не обнаружить никаких признаков гемолитической анемии, и только повторные анализы, выполненные на высоте симптоматики, подтверждают диагноз.

4. Лечение

Этиопатогенетической терапией является пересадка донорского костного мозга. Если по каким-либо причинам она невозможна, назначают паллиативную терапию в виде переливаний специальных препаратов крови и мер по предотвращению осложнений (в частности, тромбообразования). Прогноз неблагоприятный, средняя продолжительность жизни от начала заболевания составляет примерно 4 года. Однако регистрируются случаи продолжительных спонтанных ремиссий.

голоса
Рейтинг статьи
Ссылка на основную публикацию