Avicenna-58.ru

Медицинский журнал
0 просмотров
Рейтинг статьи
1 звезда2 звезды3 звезды4 звезды5 звезд
Загрузка...

Лекарства, повышающие энергетический потенциал клеток : инструкция по применению

АТФ — главный энергетический спонсор клетки. Или где взять энергию? Митохондриальные дисфункции.

Мурзаева Ирина Юрьевна

Сегодня внедряемся в научные изыскания. Статья будет сложной для прочтения. Я максимально упрощала материал, но проще — некуда. На написание меня как всегда «вдохновила» всеобщая бесконечная жалоба — «слабость, ничего не помогает, ваших капельниц, таблеток хватило на 2 недели. «. Сегодня рассмотрим самый сложный случай дефицита Энергии — дисфункция Митохондрий. Это еще малоизученная и сложная часть медицинской науки. Дисфункция митохондрий может быть врожденная и в нашем (рассматриваемом случае) — приобретенная.

Энергия в нашем организме представлена в следующем виде — молекула АТФ.

АТФ-аденозинтрифосфат, является основным источником энергии для клеток в частности и организма в целом. Представляет собой — эфир аденозина (пурин). Кроме того, является источником синтеза нуклеиновых кислот, для образования структуры ДНК!(наш генетический код)и посредником передачи в клетку гормонально сигнала! Вывод: нехватка АТФ — чревата извращение/недостатком гормонального ответа и не только. АТФ образуется в митохондриях (это маленькие структурные компоненты любой клетки, митохондрия имеет собственную ДНК!, как и ядро клетки. это высокоорганизованная структура ). Вот почему заболевания с нарушением синтеза АТФ — называются митохондриальные дисфункции.

В сутки в организме образуется 40 кг АТФ. Органы с максимальной выработкой АТФ: мозг 22%, печень 22%, мышцы 22 %, сердце 9%, жировая ткань всего — 4%, заметьте — ЩЖ с в этот перечень даже не вошла. Мозг и печень лидеры !

Теперь о самом процессе образования энергии. Смотрим на картинку.

Процесс образования энергии можно разделить на 3 этапа.

1 этап — это получение более простых молекул( в цикл образования энергии) из углеводов(У), жиров(Ж) и белков пищи(Б). Углеводы расщепляются до моносахаров(глюкоза,фруктоза), жиры до жирных кислот, белки до аминокислот. «Расщепление» Б,Ж,У происходит как к кислородной среде(аэробной), так и в бескислородной(анаэробной) среде. Это крайне важно! Так как из анаэробного гликолиза 1 молекулы глюкозы образуется — 2 молекулы АТФ, из аэробного (кислородного) гликолиза 1 молекулы глюкозы — образуются 36 молекул АТФ, из аэробного окисления 1 молекулы жирной кислоты — 146 молекул АТФ, ( жиры и белки в бескислородной среде вообще не расщепляются!, вывод — например, при нелеченной анемии(дефицитО2) снижение веса почти невозможно). Так, и усвоение 1 молекулы глюкозы требует 6 молекул О2, а 1 молекулы жирных кислот -23 молекулы О2. Выводжиры основной источник энергии, и всем нужен О2.

2 этапом — образуется из всех молекул У, Ж, Б — АцетилКоА — промежуточный метаболит. Суть этого этапа, что кол-во выработанного АцетилКоА зависит от уровня многих витаминов и микроэлементов (витамина С, группы В, цинка, меди, железа и др). Почему так важно для образования энергии — восполнение дефицита этих элементов!

3 этап — этот самый АцетилКоА поступает в 2 основных биохимических пути выработки АТФ — это цикл Кребса( лимонной кислоты) и цикл окислительного фосфорилирования ( передачи электронов, «дыхательная цепь»;), происходит образование НАД- и НАДН+. Связь между этими двумя б/х циклами — и «есть узкое горлышко», «слабое место» в образовании АТФ. И зависит от рН среды клетки — при развитии в/клеточной гипоксии = в/клеточного ацидоза и ухудшается процесс образования АТФ — организм захлебывается в избытке НАДН, а НАДН сопряжен с «утечкой кислорода из клетки»( механизм не буду расшифровывать) и образованием активных(агрессивных) форм кислорода ( свободных радикалов) — а это повреждающие агенты для клетки при образовании в избыточном количестве.

Метаболический ацидоз — это следствие первичного дефицита О2 в организме (сам ацидоз становится причиной вторичного дефицита О2-утечки кислорода). Ацидоз выражается накоплением промежуточного продукта обмена — лактата, избытком Н+(иона водорода), митохондрии «начинают задыхаться и стареть и гибнуть»! А в месте со старением митохондрий — стареет организм, вот почему так молодеют некоторые заболевания — раньше развиваются атеросклероз, б-нь Альцгеймера, сахарный диабет (да-да , это митохондриальное заболевание), рак, артериальная гипертензия, АИТ, синдром хр усталости, даже НЯК и болезнь Крона (как одна из теорий) и др.

Как цикл лимонной кислоты (цикл Кребса) , например, связан с ожирением? — активное поступления с пищей жирных кислот- приводят к истощению транспортных карнитиновых (всем известен для сравнения Карнитин для спорт -питания) систем( переносчиков жирных кислот, их и так немного) и снижения активности работы «дыхательной цепи» , снижается чувствительность тканей к инсулину- развивается многим известная инсулинорезистентость! Исход — метаболическая печалька — метаболический синдром.

Соответственно: причинами снижения синтеза АТФ прежде всего являются дефицит О2!(как бывает в больших городах, где мало зелени. загазованность — продукт сгорания бензина это не О2-а СО2 . люди не выходят из помещений, мало двигаются — «мелкие сосуды закрыты для доступа О2», причинами могут быть болезни органов дыхания и сердечно-сосудистые патологии), ацидоз = «закисление организма» (накопление лактата, избыток Н+), полидефицит витаминов и микроэлементов для улучшения усвоения Ж, Б, У. Для лечение дефицита О2 даже был придуман аппарат — в основе которого интервальная гипоксическая тренировка. Это новая эра в лечении многих патологий.

Читайте так же:
Зуд живота во время беременности

Как же заподозрить митохондриальные проблемы? Они сложны как для понятия, так и для диагностики.

Из «простых анализов», которые можно набрать любой лаборатории — снижение рН крови, О2, повышение: лактата, СРБ, фибриногена, холестерина, ЛПНП, триглицеридов, гомоцистеина, мочевой кислоты, (клинически — повышение Ад, учащение ЧСС в покое, одышка в покое), снижение ферритина, из редких — снижение глутатиона, витаминов крови, снижение Q10, нарушение в системе антиоксидантов (по крови).

Из более редких , но все же доступных анализов (более специфических) — органические кислоты мочи ( благодаря этому анализу можно определить примерно на каком уровне идет нарушение и чем его скорректировать).
Если патология так сложно выявляемая — «как это лечить?»,- спросите вы

Прежде всего меняем образ жизни — улучшаем доставку О2!, бросаем курить! чаще дышим в парке и не только.. Лечим и приводим в ремиссию хронические дыхательные заболевания , восполняем дефицит витаминов и минералов!, добавляем антиоксиданты, сосудистые препараты(!) очень важно улучшить коровок(слабость всегда сопровождается рассеянностью, снижением памяти и внимания, — правильно, максимальная сосудистая сеть в головном мозге!!), реже добавляем «энергетики» — янтарная кислота, Q10, карнитин, НАДН и др. Я не говорю здесь про врожденные митохондриальные дисфункции — это следствие генетической поломки,а мы говорим сейчас больше о приобретенных причинах. Будем ждать новых научных материалов по этой теме.

Потенциале : инструкция по применению

1 таблетка содержит силденафила цитрат в пересчете на силденафил — 50 мг или 100 мг; вспомогательные вещества: целлюлоза микрокристаллическая, натрия кроскармеллоза, гипромеллоза, магния стеарат, кремния диоксид коллоидный безводный, титана диоксид (Е 171), тальк, пропиленгликоль, полиэтиленгликоль 6000 (макрогол 6000), индигокармин (Е132).

Описание

международное непатентованное название: силденафил;

основные физико-химические свойства: таблетки круглой формы, покрытые оболочкой, голубого цвета (для дозирования 50 мг) или синего цвета (для дозирования 100 мг), верхняя и нижняя поверхности которых выпуклые. На разломе при рассматривании под лупой видно ядро, окруженное одним сплошным слоем.

Фармакологическое действие

Силденафил является препаратом для перорального применения, предназначенным для лечения эректильной дисфункции. При половой стимуляции препарат восстанавливает пониженную эректильную функцию путем усиления притока крови к пенису. Физиологический механизм, который обусловливает эрекцию, включает высвобождение оксида азота (N0) в кавернозных телах во время сексуального возбуждения. Освободившийся оксид азота активирует фермент гуанилатциклазу, что стимулирует повышение уровня циклического гуанозинмонофосфата (цГМФ) что, в свою очередь, вызывает расслабление гладкой мускулатуры кавернозных тел, способствуя притоку крови.

Максимальных селективность силденафила к ФДЭ5 в 80 раз превышает его селективность к ФДЭ1, в 700 раз вьппе, чем к ФДЭ2, ФДЭЗ, ФДЭ4, ФДЭ7, ФДЭ8, ФДЭ9, ФДЭ10 и ФДЭ11. В частности селективность силденафила к ФДЭ5 в 4000 раз превышает его селективность к ФДЭЗ — цГМФ-специфической изоформы фосфодиэстеразы, которая участвует в регуляции сердечной сократимости.

В клинических исследованиях с участием пациентов, которые применяли силденафил натощак, при проведении фаллоплетизмографии (RigiScan) медиана времени до начала эрекции у пациентов, которые достигали эрекции с ригидностью 60 % (достаточной для осуществления полового контакта), составляла 25 минут (в диапазоне значений 12-37 минут). В отдельном исследовании с использованием RigiScan силденафил все еще был способен вызвать эрекцию через 4-5 часов после применения.

Силденафил вызывает легкое и кратковременное снижение артериального давления, что в большинстве случаев не имеет клинических проявлений. Среднее максимальное снижение систолического артериального давления в положении лежа после перорального применения силденафила в дозе 100 мг составляло 8,4 мм. рт. ст. Соответствующее изменение диастолического артериального давления в положении лежа составляло 5,5 мм. рт. ст. Эти снижения артериального давления хорошо согласуются с сосудорасширяющим действием силденафила, возможно, вследствие повышения уровней цГМФ в гладких мышцах сосудов. Однократное пероральное применение силденафила в дозах до 100 мг у здоровых добровольцев не вызывало никаких клинически значимых изменений на электрокардиограмме.

В исследовании гемодинамических эффектов однократного перорального применения силденафила в дозе 100 мг у пациентов с тяжелой ишемической болезнью сердца (ИБС) (со стенозом одной и более коронарной артерии более 70 %), среднее систолическое и диастолическое артериальное давление в состоянии покоя снизилось на 7 % и 6 % соответственно относительно исходного уровня. Среднее легочное систолическое давление снизилось на 9 %. Силденафил не приводил к изменению показателей сердечного выброса и не уменьшал кровоток по стенозированным коронарных артериях.

Никаких клинически значимых различий не было продемонстрировано для времени до возникновения лимитирующей стенокардии при применении силденафила по сравнению с плацебо в исследованиях с использованием теста с физической нагрузкой с участием пациентов с эректильной дисфункцией и хронической стабильной стенокардией, которые постоянно применяли антиангинальные лекарственные средства (за исключением нитратов).

Легкие и временные нарушения способности различать цвета (голубой/зеленый) были обнаружены у некоторых пациентов при проведении 100-оттеночного теста Фарнсворта- Манселла через 1 час после применения силденафила в дозе 100 мг. Эти эффекты полностью исчезали через 2 ч после применения препарата. Возможный механизм этого изменения в распознавании цветов связан с ингибированием ФДЭ6, которая участвует в фотопревращающем каскаде реакций в сетчатке. Силденафил не влияет на остроту зрения или контрастную чувствительность. В исследованиях с участием пациентов с документально подтвержденной макулярной дистрофией (п = 9) применение силденафила (однократно в дозе 100 мг) не вызывало достоверных изменений в результатах проведенных исследований зрения (острота зрения, сетка Амслера, моделирования распознавания цветов светофора, периметр Хамфри и фотостресс).

Читайте так же:
Увеличение молочных желез: как сделать грудь больше?

Однократное пероральное применение силденафила в дозе 100 мг здоровыми добровольцами не влияло на подвижность или морфологию сперматозоидов.

Фармакокинетика. Абсорбция. Силденафил быстро всасывается. Максимальные плазменные концентрации препарата достигаются в течение 30-120 минут (с медианой 60 минут) после его перорального применения натощак. Средняя биодоступность после приема внутрь составляет 41 % (с диапазоном значений от 25 % до 63 %). В рекомендуемом диапазоне доз (от 25 мг до 100 мг) показатели AUC и Стах силденафила после его перорального применения повышаются

При применении силденафила во время еды степень абсорбции снижается со средним удлинением Ттах до 60 минут и средним снижением Стах на 29 %.

Распределение. Средний равновесный объем распределения (Vd) составляет 105 литров, что свидетельствует о распределении препарата в тканях организма. После однократного перорального применения силденафила в дозе 100 мг средняя максимальная общая плазменная концентрация силденафила составляет примерно 440 нг/мл (коэффициент вариации составляет 40 %), поскольку связывание силденафила и его главного N-десметил-метаболита с белками плазмы достигает 96 %, средняя максимальная плазменная концентрация свободного силденафила достигает 18 нг/мл (38 нмоль). Степень связывания с белками плазмы крови не зависит от общих концентраций силденафила.

У здоровых добровольцев, принимавших силденафил однократно в дозе 100 мг, через 90 минут в эякуляте определялось менее 0,0002 % (в среднем 188 нг) от принятой дозы.

Метаболизм. Метаболизм силденафила осуществляется главным образом при участии микросомальных изоферментов печени CYP3A4 (основной путь) и CYP2C9 (второстепенный путь). Главный циркулирующий метаболит образуется путем N-деметилирования силденафила. Селективность метаболита в отношении ФДЭ5 сопоставима с селективностью силденафила, а активность метаболита в отношении ФДЭ5 составляет примерно 50 % активности исходного вещества. Плазменные концентрации этого метаболита составляют примерно 40 % от концентрации силденафила в плазме крови. N-демитилированный метаболит подвергается дальнейшему метаболизму, а период его полувыведения составляет приблизительно 4 часа. Элиминация. Общий клиренс силденафила составляет 41 л/ч, обуславливая период его полувыведения продолжительностью 3-5 часов. Как после перорального, так и после внутривенного применения экскреция силденафила в виде метаболитов осуществляется главным образом с калом (примерно 80 % введенной пероральной дозы) и в меньшей степени — с мочой (приблизительно 13 % применяемой пероральной дозы).

Пациенты пожилого возраста. У здоровых добровольцев пожилого возраста (в возрасте 65 лет и старше) отмечалось снижение клиренса силденафила, что приводило к повышению плазменных концентраций силденафила и его активного N-деметилированого метаболита примерно на 90 % по сравнению с соответствующими концентрациями в здоровых добровольцев младшего возраста (18-45 лет). В связи с возрастными различиями в связывании с белками плазмы крови соответствующее повышение плазменной концентрации свободного силденафила составляло примерно 40 %.

Почечная недостаточность. У добровольцев с нарушениями функции почек легкой и средней степени тяжести (клиренс креатинина от 30 до 80 мл/мин), фармакокинетика силденафила оставалась неизменной после его однократного приема внутрь в дозе 50 мг. Средние AUC и Стах N-деметилированного метаболита повышались на 126 % и 73 % соответственно по сравнению с такими показателями у добровольцев аналогичного возраста без нарушений функции почек. Однако из-за высокой междуиндивидуальной вариабельности эти различия не были статистически значимыми. У добровольцев с тяжелыми нарушениями функции почек (клиренс креатинина ниже 30 мл/мин) клиренс силденафила снижался, что приводило к средним повышениям AUC и Стах на 100 % и 88 % соответственно по сравнению с добровольцами аналогичного возраста без нарушений функции почек. Кроме того, значение AUC и Стах N-деметилированного метаболита значительно повышались на 79 % и 200 % соответственно.

Печеночная недостаточность. У добровольцев с циррозом печени легкой и умеренной степени тяжести (классов А и В по классификации Чайлда-Пью) клиренс силденафила снижался, что приводило к повышению AUC (84 %) и Стах (47 %) по сравнению с добровольцами аналогичного возраста без нарушений функций печени. Фармакокинетика силденафила у пациентов с нарушениями функции печени тяжелой степени не изучалась.

Исследования in vitro показали селективность воздействия силденафила на ФДЭ5, которая активно участвует в процессе эрекции. Эффект силденафила на ФДЭ5 сильнее, чем на другие известные фосфодиэстеразы. Этот эффект в 10 раз мощнее, чем эффект на ФДЭ6, которая принимает участие в процессах фотопреобразования в сетчатке.

Детримакс 1000 : инструкция по применению

Детримакс Витамин Д3 содержит витамин D3 (холекальциферол) — жизненно важный жирорастворимый витамин, необходимый для обеспечения деятельности практически всех органов и систем человеческого организма.

Читайте так же:
Туры осенью — отдыхайте с удовольствием!

Витамин D играет важную роль в:

— Костной системе. Участвует в регуляции фосфорно-кальциевого обмена: помогает всасываться кальцию в кишечнике, поддерживает необходимые уровни кальция и фосфора в крови, активизирует костный метаболизм. Способствует обеспечению прочности костей и зубов, снижению риска развития рахита, остеомаляции.

— Мышечной системе. Способствует поддержанию силы мышц и нервно-мышечной проводимости, благодаря чему снижает риск падений и переломов.

— Иммунной системе. Способствует активации здоровой иммунной функции, положительно влияя как на врожденный, так и приобретенный иммунитет. Запускает синтез в организме собственных антимикробных пептидов: каталицидина и дефензина. Способствует снижению риска развития простудных заболеваний. Оказывает регулирующее влияние на рост, развитие и обновление клеток. Недостаток витамина D в организме приводит к ослаблению иммунной защиты организма.

— Регуляции энергетического потенциала клеток. Способствует снятию усталости и повышению тонуса организма, регулируя собственный энергетический потенциал клеток. В результате влияния витамина D в митохондриях клеток повышается выработка АТФ (аденозинтрифосфата), являющегося собственным универсальным источником энергии для всех биохимических процессов, протекающих в организм.

— Нервной системе. Положительно влияет на деятельность нервной системы, включая психо-эмоциональную сферу и когнитивные функции: настроение, память, внимание, работоспособность, общий тонус организма, поскольку участвует в производстве нейромедиаторов, биологически активных веществ, посредством которых осуществляется передача нервных импульсов между нервными клетками. Он необходим для превращения триптофана (аминокислоты, поступающей в организм с пищей) в серотонин — нейромедиатор, имеющий огромное значение для нормальной когнитивной функции и психо-эмоционального состояния человека. Способствует улучшению настроения. Витамин D способен оказывать позитивное действие на болевую чувствительность за счет позитивного влияния на синтез нейромедиаторов: серотонина, допамина.

— Бронхолегочной системе. Способствует предотвращению изменений гладких мышц воздухоносных путей, регулирует сокращение мышц дыхательных путей и воспалительный ответ, что способствует нормальной функции легких.

— Репродуктивной функции. Стимулирует синтез женских и мужских половых гормонов: эстрогенов, прогестерона, тестостерона. Оказывает положительное влияние на репродуктивную функцию, как у женщин, так и у мужчин. У пар, планирующих беременность или испытывающих трудности при зачатии ребенка. У женщин с достаточным уровнем витамина D3 оплодотворение яйцеклеток происходит чаще. Отсутствие дефицита витамина D3 позволяет улучшить результаты ЭКО. Вероятнее всего, этот эффект обусловлен влиянием витамина D3 на эндометрий. Помимо этого, D3 играет существенную роль в коррекции ожирения и течения метаболического синдрома. Исследования позволили установить, что прием матерью витамина D3 сопровождается более низким риском развития обструктивных заболеваний легких у детей.

— Эндокринной системе. Витамин D влияет на метаболизм глюкозы и инсулина, а дефицит витамина D является фактором риска для развития инсулинорезистентности, нарушения толерантности к глюкозе. Витамин D может стимулировать секрецию бета-клетками поджелудочной железы инсулина, а также опосредованно активирует кальций-зависимую эндопептидазу бета-клеток, которая преобразует проинсулин в активный инсулин. Витамин D может влиять на чувствительность тканей к инсулину либо непосредственно, стимулируя экспрессию рецепторов инсулина в клетках. Витамин D позитивно влияет на липидный обмен, способствуя снижению в крови уровня общего холестерина, триглицеридов и липидов низкой плотности.

— Сердечно-сосудистой системе. Витамин D играет протективную роль в поддержании функции сердечно-сосудистой системы. Позитивно влияет на внутренний слой и мышечную стенку сосудов, а также на процессы свертывания крови.

Витамин D способствует:

1. Поддержанию здоровой иммунной функции

2. Укреплению костно-мышечной системы

3. Повышению энергетического потенциала организма

4. Поддержанию нормальной деятельности нервной системы

5. Поддержанию нормальной репродуктивной функции, как у женщин, так и у мужчин

Область применения

Детримакс® Витамин Д3 рекомендуется в качестве биологически активной добавки к пище — дополнительного источника витамина D. Жирорастворимый витамин D хорошо усваивается в желудочно-кишечном тракте за счет образования в среде тонкого кишечника мицеллярных соединений.

Рекомендации по применению

Взрослым по 1/2 таблетки в день во время еды.

Продолжительность приема — 1 месяц.

Перед применением рекомендуется проконсультироваться с врачом.

Детримакс® Витамин Д3 — не имеет противопоказаний в период беременности, но принимать следует с осторожностью.

Состав

Одна таблетка содержит 25 мкг (1000 МЕ) холекальциферола содержит:

Биологически активное вещество

Суточный прием (1/2 таблетки) содержит, мкг

% от рекомендуемого уровня суточного потребления*

* ТР ТС 022/2011, «Пищевая продукция в части ее маркировки»;

** не превышает верхний допустимый уровень потребления, «Единые санитарно-эпидемиологические и гигиенические требования к товарам, подлежащим санитарно-эпидемиологическому надзору (контролю)» Таможенного союза ЕврАзЭС.

Состав: орто-фосфат кальция 2-замещенный (носитель), микрокристаллическая целлюлоза Е460 (антислеживающий агент), витамин D3 (холекальциферол), оболочка таблетки (гидроксипропилметилцеллюлоза Е464 (носитель), титана диоксид Е171 (краситель), полидекстроза Е1200 (стабилизатор), тальк Е553 (антислеживающий агент), мальтодекстрин, среднецепочечные триглицериды), магниевая соль стеариновой кислоты (стабилизатор).

Лекарства, повышающие энергетический потенциал клеток : инструкция по применению

Цель исследования – изучение преимуществ и недостатков пептидных препаратов, их применения, путей введения, традиционных и новых возможностей в разработке пептидных препаратов.

Материалы и методы: Повествовательный обзор, основанный на поисках литературы в текстовой базе данных медицинских и биологических публикаций PubMed, а также в российской научной электронной библиотеке eLIBRARY до июня 2019 года без ограничений по срокам. Поиск включал такие термины, как «пептиды», «пептидная терапия», «пептидные технологии».

Читайте так же:
Витамин c и лечение простуды : инструкция по применению

Введение

На сегодняшний день известно более 7000 встречающихся в природе пептидов, многие из которых выполняют важные функции в организме, включая действия в качестве гормонов, нейротрансмиттеров, факторов роста, лигандов ионных каналов или противоинфекционных средств [1]. Пептиды являются селективными сигнальными молекулами, которые связываются со специфическими поверхностными рецепторами клеток, такими как G-белок-связанные рецепторы (GPCR) или ионными каналами, запуская тем самым внутриклеточные реакции. Учитывая их привлекательный фармакологический профиль и другие свойства, такие как безопасность, хорошая переносимость и эффективность, пептиды представляют собой оптимальную основу для разработки новых терапевтических средств. Кроме того, получение пептидов связано с более низкой сложностью производства по сравнению с биофармацевтическими препаратами на основе белков и, следовательно, связанно с более низкими расходами. Однако встречающиеся в природе пептиды часто не подходят для использования в качестве терапевтических средств, так как они имеют ряд недостатков, включая химическую и физическую нестабильность, а также короткий период полураспада в циркулирующей плазме крови. Некоторые из этих недостатков могут быть успешно устранены с помощью методов традиционной конструкции и ряда других разрабатываемых в настоящее время технологий. К таким технологиям относятся многофункциональные и проникающие в клетку пептиды, а также конъюгаты пептидных лекарственных [2,3].

Основная часть

Рынок пептидных препаратов

За последнее десятилетие пептиды нашли широкое применение в медицине и биотехнологии. В настоящее время существует более 60 утвержденных управлением по контролю за продуктами и лекарствами США (FDA) пептидов на рынке, и эта цифра, как ожидается, значительно вырастет, так как приблизительно 140 пептидных препаратов в настоящее время уже проходят клинические испытания, а доклинические — более 500 [4].

Применение пептидов

Основными заболеваниями, при которых в настоящее время используются и активно изучаются пептидные препараты, являются метаболические и онкологические заболевания. Заболевания из первой группы включают в себя ожирение и сахарный диабет 2 типа, характеризующиеся в последнее время эпидемическим ростом, заболевания второй группы характеризуются ростом смертности и необходимости замены химиотерапии, а также поддерживающей терапии. Примером пептидных препаратов для лечения сахарного диабета 2 типа (СД2) является новый класс пептидов — агонистов глюкагоноподобного пептида-1 (GLP-1) [5].

Помимо перечисленных заболеваний в последнее время разрабатываются пептидные препараты для лечения редких заболеваний, например, тедуглутид — агонист рецептора GLP-2, используемый для лечения синдрома короткой кишки, а также пасиреотид — агонист соматостатиновых рецепторов, используемый для лечения синдрома Кушинга. Кроме того, рассматривается возможность применения пептидов при заболеваниях инфекционного и воспалительного характера, при этом несколько пептидов уже проходит клинические испытания [6].

Помимо применения пептидов в качестве лекарственных средств, возможно их использование в качестве биомаркеров с диагностической целью. Наконец, пептиды также нашли применение в качестве вакцин [7].

Пути введения пептидов в организм

В настоящее время большинство пептидных лекарств вводят парентеральным путем, тем не менее, разрабатываются альтернативные формы введения, включая пероральный, интраназальный, и трансдермальный пути, в соответствии с развитием технологий. Одним из примеров альтернативных путей введения пептидов является препарат мидазол, с трансбукальным способом введения. В настоящее время разрабатываются системы трансбуккальной доставки, в которых используются гликонаночастицы золота [8]. Другие разрабатываемые системы могут обеспечить пероральную доставку пептидов, непосредственно экспрессируемых в желудочно-кишечном тракте.

Использование альтернативных форм введения может также обеспечить более широкое использование пептидной терапии при других состояниях, таких как воспаление, где местное введение пептидов может стать эффективным методом лечения [9].

Традиционные технологии конструирования пептидов

С целью избавления от таких недостатков применения природных пептидов как короткий период полувыведения и плохие физико-химические свойства, с которыми связана агрегация и плоха растворимость пептидов, используют ряд технологий

Вначале проводится определение аминокислотной структуры пептида и выявление в ней константных участков и участков возможной замены без изменения свойств. Данный анализ возможно осуществить, например, с помощью аланиновых замен отдельных аминокислот с последующим изучением полученного пептида. Важным в этом процессе, особенно когда необходимо получение жидких лекарственных форм, является определения химически лабильных аминокислот, подверженных таким процессам как изомеризация, гликозилирование или окисление, что является нежелательным [10].

В дальнейшем возможно ограничение ферментативного расщепления пептида путем идентификации возможных сайтов молекулярного расщепления с последующей заменой соответствующих аминокислот. Защита от ферментативного расщепления также может быть достигнута путем усиления вторичной структуры пептидов. Этот подход включает в себя вставку зонда, определяющего новую структуру, вставку лактамных мостиков, сшивание или клипирование пептидных последовательностей, а также циклизацию пептидов. Полиэтиленгликольилирование было использовано для ограничения глобулярной фильтрации и тем самым увеличения периода полувыведения пептидов из плазмы крови. К другим способам стабилизации пептидов относится связывание их с циркулирующим белком альбумином, в качестве носителя, для продления периода полураспада, что приводит к появлению пептидных препаратов пролонгированного действия, которые можно вводить до одного раза в неделю [11].

С целью улучшения физико-химических свойств пептидов, в частности уменьшения агрегации, производят разрушение гидрофобных участков в структуре пептида, что может быть достигнуто с помощью замены или N-метилирования определенных аминокислот. Для улучшения растворимости определенного пептидного препарата, изменяется распределение его зарядов, с помощью вставок или замены аминокислот что приводит к изменению изоэлектрической точки пептида и его стабилизации при рН желаемой рецептуры конечного продукта. Физико-химические свойства пептидов также могут быть улучшены путем введения стабилизирующих структур, таких как α-спираль или лактамные мостики [12].

Читайте так же:
Антибиотики при фурункулезе : инструкция по применению

Считается что пептидные препараты второго поколения, оптимизированные для терапевтического использования с помощью перечисленных технологий, оказались более удобными для применения. Дальнейшее развитие пептидной терапии связывают с быстрым появлением и дальнейшей миниатюризацией специальных устройств, насосов и систем обратной связи с сенсорами, и автоматизированным управлением, что позволило бы осуществить умную доставку пептидов [13].

Новые пептидные технологии

Существует огромное количество природных пептидов, некоторые из которых могут являться хорошей основой для создания новых пептидных препаратов. Большой интерес на сегодняшний день представляют исследования обмена веществ в кишечнике, так как он богат разнообразными микроорганизмами, изучение которых может привести к идентификации новых пептидов из фрагментов микробных белков, продуктов распада или сигнальных молекул. Продолжающиеся исследования микроорганизмов помогут значительно обогатить спектр имеющихся пептидных препаратов и тем самым повысить возможности для пептидной терапии в будущем [14].

Многофункциональные пептиды

Среди новых технологий в этой области — многофункциональные пептиды, имеющие более одного фармакологического действия, например, двойной или даже тройной агонизм. Применение данных препаратов дает возможность осуществления более индивидуализированного подхода к лечению пациентов. Современные многофункциональные пептиды, находятся в стадии разработки, включая антимикробные пептидные препараты, которые имеют дополнительные биологические функции, такие как иммуностимуляция или заживление ран. Двойные агонисты GLP 1-GCG обеспечивают большую потерю веса при избыточной массе тела пациентов с сахарным диабетом 2 типа по сравнению с чистым агонистом GLP-1, благодаря увеличению энергозатрат на основе GCG. Эти примеры иллюстрируют, как добавление дополнительного действия к установленному, может обеспечить более индивидуализированный лечебным подходам с повышенной эффективностью.

Способы получения многофункциональных пептидов могут включать гибридизацию двух пептидов, связываемых вместе как модули либо напрямую, либо через линкер, либо с помощью образования химер, где вторая фармакологическая активность «спроектирована» для уже существующего пептидного остова [15].

Одной из проблем разработки многофункциональных пептидов является возможное несоответствие эффектов нового препарата, полученных in vitro и его воздействия in vivo, при этом в организме могут включится новые пути действия препарата, не связанные с запланированным эффектом. Кроме того, перевод результатов исследований препаратов, полученных от животных моделей на человека, также является проблемой. В целом сложность предсказывания эффектов многофункциональных пептидов в организме резко возрастает, что требует дальнейшего развития аналитического и экспериментального процесса в фармакологии.

Проникающие в клетку пептиды

Способы введения в организм лекарственных средств непрерывно совершенствуются. Возникают новые, более тонкие иглы и приборы, осуществляющие парентеральное введение лекарственных средств, разрабатываются пероральные системы со сложным механизмом высвобождения лекарственных средств, все это направленно на повышение эффективности терапии в результате повышения биодоступности лекарств в области нахождения их мишени.

Одной из важных проблем применения лекарственных средств на основе пептидов является плохая способность нативных пептидов переходить через клеточную мембрану, для воздействия на внутриклеточную мишень, что ранее ограничивало их терапевтическое применение.

В последние годы были изобретены «проникающие в клетку пептиды», использование которых повышает вероятность связывания пептидов с их внутриклеточными мишенями, так как при применении обычных лекарственных средств только часть пептидного препарата достигает цели [16].

Конъюгирование пептидов

К новым пептидным технологиям также можно отнести конъюгирование пептидов, например, с небольшими молекулами, олигорибонуклеотидами или антителами предоставляющее возможность для разработки новых пептидных терапевтических средств с улучшенной эффективностью и безопасностью. Например, в онкологии этот подход вызвал большой интерес, в результате чего более 20 пептидных конъюгатов проходят клинические испытания. Уже был продемонстрирован довольно удачный способ сопряжения пептидного агониста рецептора нейротензина 1 с радиоактивным лигандом для лечения рака поджелудочной железы, при этом первый компонент осуществляет прицельную доставку второго к органу мишени, создавая высокую местную концентрацию химиопрепарата в опухолевом очаге. Данный метод может помочь устранить главную проблему применения химиотерапии, уменьшая системные побочные эффекты и повышая эффективность применения препарата. В конъюгатах пептид-антитело часть антитела может играть роль целевого объекта, тогда как пептид является эффекторной частью [17].

Заключение

Дальнейшая разработка пептидных препаратов будет основываться на встречающихся в природе пептидах с применением традиционных пептидных технологий для улучшения их слабых мест, таких как как их химические и физические свойства, а также короткий период полураспада.

Также ожидается, что новые пептидные технологии, в том числе многофункциональные пептиды, пептиды, проникающие в клетки, и конъюгаты пептидных лекарственных средств, помогут расширить сферу применения пептидов в качестве терапевтических средств.

Пептиды обладают огромным потенциалом в качестве будущих препаратов для успешного решения многих медицинских проблем.

голоса
Рейтинг статьи
Ссылка на основную публикацию