Ингибиторы протеазы : инструкция по применению

Аптивус (Aptivus) инструкция по применению

Капсулы овальные, розового цвета, мягкие желатиновые, с надпечаткой черного цвета «TPV 250». Содержимое капсул — прозрачная от светло-желтого до янтарного цвета жидкость.

Вспомогательные вещества: этанол 100 мг, пропиленгликоль 73 мг, каприловая кислота и каприновая кислота — моно- и диглицериды 75 мг, макрогола глицерилрицинолеат 455 мг, трометамол 15 мг, пропилгаллат 2 мг, вода очищенная 30 мг.

Оболочки капсулы: желатин — 330.7 мг, пропиленгликоль — 107.1 мг, смесь сорбитола с глицерином (Blend A 810) — 43.6 мг, титана диоксид (E171) — 4 мг, краситель железа оксид красный (E172) — 0.45 мг, вода очищенная — до 733 мг. Чернила (Black Opacode NSP 78-17827): спирт SDA 35 — 26.134 %, пропиленгликоль — 22.0 %, краситель железа оксид черный (E172) — 20.0 %, поливинилацетата фталат — 10.913 %, вода очищенная — 9.803 %, изопропанол — 8.0%, макрогол-400 — 2.250 %, аммиак водный 28% — 0.9%.

120 шт. — флаконы (1) — пачки картонные.

Фармакологическое действие

Вирус иммунодефицита человека (ВИЧ-1) кодирует аспартилпротеазу, наличие которой необходимо для деления и созревания предшественников вирусных белков. Типранавир является непептидным ингибитором протеазы ВИЧ-1. Препарат ингибирует репликацию вируса путем предотвращения созревания вирусных частиц.

Антивирусная активность in vitro

Ипранавир ингибирует репликацию лабораторных штаммов и клинических изолятов ВИЧ-1 на моделях с острой формой Т-клеточной инфекции; пятидесятипроцентная эффективная концентрация варьирует от 0.03 до 0.07 мкмоль (18-42 нг/мл). Антивирусная активность типранавира in vitro установлена в отношении широкого спектра изолятов ВИЧ-1 группы М (А, С, D, F, G, Н, CRF01 АЕ, CRF02 AG, CRF12 BF). Чувствительность изолятов группы О ВИЧ-1 и ВИЧ-2 in vitro к типранавиру снижена. Пятидесятипроцентные эффективные концентрации колеблются, соответственно, от 0.164 до 1 мкмоль и от 0.233 до 0.522 мкмоль.

Исследования связывания с белками показали, что антивирусная активность типранавира в случае присутствия человеческой сыворотки снижается в среднем в 3.75 раза. При использовании типранавира с другими антиретровирусными препаратами in vitro установлено, что комбинация типранавира с другими ингибиторами протеазы (ампренавир, атазанавир, индинавир, лопинавир, нелфинавнр, ритонавир и саквинавир) оказывала от дополняющего до антагонистического действия; комбинация типранавира с ненуклеозидными ингибиторами обратной транскриптазы (делавирдин, эфавиренз и невирапин) и нуклеозидными ингибиторами обратной транскриптазы (абакавир, диданозин, эмтрицитабин, ламивудин, ставудин, тенофовир и зидовудин) обычно оказывала дополняющее действие.

Аптивус оказывал синергическое действие в случае комбинации с ингибитором слияния ВИЧ, энфувиртидом. In vitro не было отмечено антагонизма комбинации типранавира с адефовиром или с рибавирином, используемыми в лечении вирусного гепатита.

Развитие устойчивости к типранавиру in vitro происходит медленно и сложно. In vitro показано, что изолят ВИЧ-1, который был выделен через 9 месяцев и обладал 87-кратной устойчивостью, к типранавиру, характеризовался 10 мутациями в протеазе (L10F, I13V, V32I, L33F, M36I, K45I, I54V/T, A71V, V82L, I84V), а также мутацией в полипротеине СА/Р2, в месте деления. In vitro показано, что существует обратная корреляция между степенью устойчивости к типранавиру и способностью вирусов к репликации. Скорость роста рекомбинантных вирусов, обладающих более чем 3-кратной устойчивостью к типранавиру, составляет менее 1% от скорости роста природного типа ВИЧ-1 в тех же условиях.

Используя серию множественных пошаговых регрессивных анализов исходных генотипов и генотипов, возникших во время лечения в ходе клинических исследований, было установлено, что со сниженной чувствительностью к типранавиру и/или со сниженным эффектом в отношении вирусной нагрузки через 24 недели были связаны 16 аминокислот: 10V, 13V, 20M/R/V, 33F/35G, 361, 43Т, 46L, 47V, 54A/M/V, 58E, 69K, 74P, 82L/T, 83D и 84V. В клинических изолятах, которые характеризовались более чем 10-кратным снижением чувствительности к типранавиру, выявлялись восемь или большее количество мутаций, связанных с применением типранавира.

В клинических исследованиях при изучении генотипов, выделенных во время лечения, установлено, что преобладающими мутациями, возникавшими в ходе лечения Аптивусом, были мутации L33F/I, V82T/L HI84V. Для снижения чувствительности обычно требовалась комбинация всех трех мутаций. Мутации в положении 82 возникают двумя способами: одна — из существующей ранее мутации 82А путем селекции 82Т, а другая — из природного типа 82V путем селекции 82L. В исследовании, проводившемся у пациентов, ранее не получавших антиретровирусной терапии, изучалось развитие устойчивости протеазы у пациентов с вирусологическим феноменом «рикошета» после применения режима с использованием Аптивус/ритонавир. У пациентов, у которых были изучены исходные вирусы, не имевшиеранее возникших мутаций, устойчивость вирусов к ингибитору протеазы не развивалась ни в одном случае.

В клиническом исследовании среди детей, у которых развилась вирусологическая неэффективность или отсутствовие эффекта от лечения, возникавшие замены в кодонах, аминокислот были сходны с наблюдавшимися у взрослых. Как и у взрослых, сниженная чувствительность к типранавиру у детей ассоциировалась с возникновением мутаций.

Типранавир сохраняет существенную антивирусную активность и имеет, менее чем 4-кратную устойчивость в отношении, большинства клинических, изолятов ВИЧ-1, у которых после лечения отмечалась сниженная чувствительность к таким ингибиторам протеазы, как ампренавир, атазанавир, индинавир, лопинавир, ритонавир, нелфинавир и саквинавир.

Более чем 10-кратная устойчивость к типранавиру вирусов, выделенных у пациентов, которые получали большое число антиретровирусных средств, в т.ч. различные пептидные ингибиторы протеазы, отмечалась нечасто (менее чем у 2.5% изученных изолятов).

Устойчивые к типранавиру вирусы, возникавшие in vitro из штаммов ВИЧ-1 природного типа, характеризовались сниженной чувствительностью к таким ингибиторам протеазы, как ампренавир, атазанавир, индинавнр, лопинавир, нелфинавир и ритонавир, но оставались чувствительными к саквинавиру.

Аптивус в комбинации с ритонавиром в терапевтических дозах не удлиняет интервал QTи не оказывает клинически значимого влияния на ЭКГ.

Фармакокинетика

Комбинация препарата Аптивус с низкой дозой ритонавира (2 раза/сут) необходима для достижения эффективной концентрации типранавира в плазме. Ритонавир ингибирует изофермент цитохрома Р450 CYP3A в печени, а также помпу, выводящую Р-гликопротеин (Pgp) из клеток кишечника, и, возможно, изофермент цитохрома Р450 CYP3A в кишечнике. Ритонавир увеличивает значение AUC, С max , C min и уменьшает клиренс типранавира. Применение Аптивуса совместно с низкой дозой ритонавира (500 мг/200 мг) сопровождалось 29-кратным увеличением средней величины базальной концентрации в плазме в период устойчивого состояния фармакокинетики по сравнению с Аптивусом, применявшимся в дозе 250 мг 2 раза/суть без ритонавира.

Всасывание типранавира у людей ограничено, количественные данные об абсолютном всасывании пока отсутствуют. Типранавир является субстратом для Р-гликопротеина (P-gp).

С max в плазме достигается в течение 1-5 ч после применения препарата и зависит от дозы. Концентрация типранавира в плазме после повторного применения препарата ниже, чем это предполагалось на основании данных о применении однократной дозы, возможно, вследствие индукции ферментов и транспортных молекул печени. Устойчивое состояние фармакокинетики достигается у большинства пациентов через 7 дней применения препарата. Фармакокинетика Аптивуса, применяющегося вместе с.низкой дозой ритонавира, в период устойчивого состояния отражается в виде линейной функции.

Средняя С max типранавира в плазме после применения Аптивуса совместно с ритонавиром (500 мг/200 мг) в течение 2-4 недель без ограничений в приеме пищи составляла 94.8±22.8 мкмоль у пациенток-женщин и 77.6±16.6 мкмоль у пациентов-мужчин, и достигалась примерно через 3 ч.

Средняя базальная концентрация (до приема утренней дозы препарата) в период устойчивого состояния фармакокинетики составляла у пациенток-женщин 41.6±24.3 мкмоль, а у пациентов-мужчин 35.6±16.7 мкмоль. Величина AUC типранавира в течение 12-часового интервала дозирования составляла в среднем 851±309 мкмоль × ч (клиренс = 1.15 л/ч) у пациенток-женщин и 710±207 мкмоль × ч (клиренс =1.27 л/ч) у пациентов-мужчин.

Средний T 1/2 составлял 5.5 ч (у женщин) или 6 ч (у мужчин).

Влияние пищи на всасывание препарата после приема внутрь

Установлено, что в случае приема Аптивуса в виде капсул совместно с ритонавиром во время еды (500-682 ккал, жир являлся источником 23-25% калорий) клинически значимых изменений фармакокинетических показателей не отмечалось по сравнению с приемом этих препаратов натощак. Учитывая лучшую переносимость ритонавира в случае его приема во время еды и важность одновременного применения Аптивуса и ритонавира, Аптивус должен приниматься во время еды.

При использовании Аптивуса вместе с низкой дозой ритонавира совместно с жидким антацидом, содержащим алюминий и магний (20 мл), значение AUC, C max и C min Аптивуса снижались на 25-29%. Для предотвращения снижения всасывания типранавира необходимо разделять прием типранавира/ритонавира и антацидов.

Типранавир в значительной степени связывается с плазменными белками (>99.9%). Исследования распределения типранавира в спинномозговой и семенной жидкости у человека не проводились.

Исследования метаболизма in vitro с микросомами печени человека показали, что среди изоформ CYP в метаболизме типранавира. основное участие принимает CYP3A4.

Оральный клиренс типранавира снижался после добавления ритонавира, что может быть следствием «эффекта первого прохождения» через ЖКТ и печень. Метаболизм типранавира в присутствии низкой дозы ритонавира минимален. При применении 14 С-типранавира/ритонавира (500 мг/200 мг в сутки) показано, что через 3, 8 или 12 ч после их применения в плазме преобладал неизмененный типранавир, составлявший не менее 98.4% от общей дозы, меченной изотопом, циркулирующей в плазме. В плазме обнаружено лишь небольшое число метаболитов типранавира, все они содержались в следовых концентрациях (не более 0.2% от меченной изотопом дозы). Большая часть, меченной дозы типранавира (около 79.9%) выводилась через кишечник в неизмененном виде, основным метаболитом (около 4.9%), было гидроксильное производное типранавира. Почками выводились в неизменном виде следовые количества типранавира (около 0.5%), основным метаболитом был глюкуронидный конъюгат типранавира (около 11%).

Применение 14 С-типранавира у пациентов, получавших Аптивус/ритонавир (500 мг/200 мг в сутки), показало, что в период устойчивого состояния фармакокинетики большая часть меченной изотопом дозы (около 82.3%) выводилась кишечником, тогда как почками выводилось только 4.4% от общей дозы. Кроме того, показано, что большая часть меченной изотопом дозы (около 56.3%) выводилась в промежутке между 24 и 96 ч после применения препаратов. После ежедневного применения Аптивуса/ритонавира (500 мг/200 мг в день) вместе с легкой пищей эффективный средний T 1/2 типранавира/ритонавира у здоровых добровольцев и ВИЧ-инфицированных взрослых пациентов в период устойчивого состояния фармакокинетики составлял, соответственно, 4.8 и 6 ч.

Применение у особых групп пациентов

Пол: концентрация типранавира у женщин, в целом, выше, чем у мужчин. Это различие в концентрациях не требует изменения дозы.

Раса: у мужчин европеоидной расы вариабельность концентраций типранавира выше, чем у мужчин негроидной расы. Однако большая часть данных в обеих расах сопоставима. У женщин любой из этих рас базальные концентрации типранавира, в целом, выше, чем у мужчин.

Дисфункция почек: у пациентов с дисфункцией почек фармакокинетика типранавира не изучалась. Однако, поскольку почечный клиренс типранавира невелик, у пациентов с почечной недостаточностью снижение общего выведения препарата из организма не ожидается.

Дисфункция печени: у пациентов с с легкими нарушениями функции печени изменения дозы не требуется. Влияние умеренных нарушений функции печени (класс В по классификации Чайлд-Пью) на фармакокинетику типранавира или ритонавира после их многократного применения не изучалось. Аптивус противопоказан при умеренной и значительной недостаточности функции печени.

Лопинавир

Производится только виде комбинированного препарата: Лопинавир + Ритонавир
Дозировки и формы выпуска: см. Калетра
Стандартные дозы и режим приема: см. Калетра
Взаимодействия с пищей и лекарствами: см. Калетра
Наиболее значимые побочные эффекты: Побочные реакции, наблюдавшиеся при применении комбинации лопинавира и ритонавира.
Со стороны пищеварительной системы: боль в животе, диарея, дисфагия, диспепсия, метеоризм, рвота, тошнота.
Со стороны ЦНС и периферической нервной системы: бессонница, головная боль, депрессия, парестезии.
Со стороны сердечно-сосудистой системы: артериальная гипертензия, сосудистые нарушения.
Со стороны обмена веществ: анорексия, снижение массы тела.
Со стороны половой системы: мужской гипогонадизм, аменорея, снижение либидо.
Со стороны кожи и подкожно-жировой клетчатки: липодистрофия, кожная сыпь.
Прочие: астения, лихорадка, озноб, бронхит, миалгия.
Противопоказания: Печеночная недостаточность тяжелой степени, одновременное применение с астемизолом, терфенадином, мидазоламом, триазоламом, цизапридом, пимозидом, алкалоидами спорыньи (в т.ч. эрготамин, дигидроэрготамин, эргометрин, метилэргометрин), ловастатином, симвастатином, зверобоем продырявленным, рифампицином, вориконазолом; повышенная чувствительность к лопинавиру.

Атазанавир

МНН: Атазанавир (Atazanavir, ATV)

Торговая марка / производитель: Реатаз (Bristol-Myers Squibb)

Дозировки и формы выпуска: капсулы 100, 150, 200 мг; порошок для приема внутрь 180 гр
Стандартные дозы и режим приема: 400 мг/сут — однократно 2 таблетки (200 мг). В усиленной ритонавиром схеме: однократно 300 мг атазанавира (две капсулы по 150 мг) +100 мг ритонавира. Последняя схема является предпочтительной.
Взаимодействия с пищей и лекарствами: во время еды. Нельзя принимать со средствами, снижающими кислотность желудочного сока, например циметидин, омепразол, рабепразол и т.п. Не совместим с рифампицином, терфенадином, цизапридом, алкалоидами спорыньи (особенно эрготамин), препаратами зверобоя (негрустин, геллариум, деприм).
Наиболее значимые побочные эффекты: повышение уровня билирубина от 35 до 47% пациентов, что не следует рассматривать, как признак поражения печени. Гипербилирубинемия нередко проявляется умеренно выраженной желтухой. У части пациентов отмечается учащение стула.
Противопоказания: повышенная чувствительность к атазанавиру, непереносимость галактозы, дефицит лактазы и нарушение всасывания глюкозы и галактозы. Фенилкетонурия (содержит аспартам).

Дарунавир

МНН: Дарунавир (Darunavir, DRV)

Торговая марка / производитель: Презиста (Janssen-Cilag)

Дозировки и формы выпуска: таблетки 300, 400, 600, 800 мг.
Стандартные дозы и режим приема: принимается усиленный ритонавиром. Для ранее получавших противовирусную терапию: 1200 мг/сут, разделенные на два приема: по одной таблетке 600 мг 2 раза в сутки + ритонавир 100 мг 2 раза в сутки. Так же допускается, при некоторых условиях, режим 800 мг/сут, однократно (усиленный ритонавиром 100 мг).
Для впервые принимающих противовирусную терапию: 800 мг/сут, однократно: по две таблетки 400 мг 1 раз в сутки + ритонавир 100 мг в сутки.
Взаимодействия с пищей и лекарствами: принимать во время еды. Не рекомендуется комбинация с калетрой (лопинавир + ритонавир) из-за снижения концентрации дарунавира в плазме более чем на 50%. Не следует комбинировать с рифампицином, карбамазепином, дифенином и фенобарбиталом, амиодароном, лидокаином, Не совместим с рифампицином, терфенадином, цизапридом, алкалоидами спорыньи (особенно эрготамин), препаратами зверобоя (негрустин, геллариум, деприм). Может потребовать уменьшение дозы кетоконазола и увеличение доз рифабутина. Не назначается совместно со статинами (симвастатин и т.п.)
Наиболее значимые побочные эффекты: диарея, головная боль и боль в животе – менее чем в 5% случаев, редко — сыпь. Осторожно назначать пациентам с аллергией к сульфаниламидам.
Противопоказания: гиперчувствительность к дарунавиру.

Фосампренавир

МНН: Фосампренавир (Fosamprenavir, FPV)

Торговая марка / производитель: Телзир (GlaxoSmithKline)

Дозировки и формы выпуска: таблетки 700 мг; суспензия для приема внутрь 50 мг в мл, 225мл во флаконе
Стандартные дозы и режим приема: 2800 мг/сут — два приема по две таблетки 700 мг. Усиленный ритонавиром, используется в двух схемах приема:
-один раз в день по 1400 мг фосампренавира + 100 или 200 мг ритонавира;
-дважды в день по 700 мг фосампренавира +100 мг ритонавира (так же 2 раза в день). Эта схема является предпочтительной.
Взаимодействия с пищей и лекарствами: вне зависимости от приема пищи. Имеет много взаимодействий с различными препаратами. Не совместим с рифампицином, терфенадином, цизапридом, производными алкалоидов спорыньи (эрготамин и др.), препаратами зверобоя (негрустин, геллариум, деприм), не комбинировать со статинами (симвастатин и др.), трициклическими антидепрессантами (амитриптилин, анафранил и др.), амиодароном, виагрой. Требует снижения доз кетоконазола, а в схемах усиленных ритонавиром, кетоконазол применять не рекомендуется. Применение фосампренавира требует снижения доз рифабутина. Может потребовать повышения доз пароксетина (паксил, рексетин), метадона. Осторожно назначать пациентам с аллергией к сульфаниламидам т.к. возможна перекрестная чувствительность. Снижает эффективность оральных контрацептивов. Может снижать противовирусную активность делавирдина, снижать сывороточную концентрацию лопинавира.
Наиболее значимые побочные эффекты: до 20% случаев может встречаться диарея, тошнота, рвота, головная боль, сыпь. Существует риск синдрома Стивенса-Джонсона — менее 1%.
Противопоказания: гиперчувствительность.

Индинавир

МНН: Индинавир (Indinavir, IDV)

Торговая марка / производитель: Криксиван (Merck Sharp & Dohme)

Дозировки и формы выпуска: капсулы 200, 333, 400 мг
Стандартные дозы и режим приема: 2400 мг в сутки, разделенные на три приема (по 2 капсулы 400 мг). Обычно применяется усиленный ритонавиром в трех вариантах приема: дважды в день по 400 мг индинавира+400 мг ритонавир; дважды в день по 800 мг индинавира+100 мг или 200 мг ритонавир. В настоящее время применяется крайне редко, в виду выраженности побочных эффектов и наличия альтернативных препаратов.
Взаимодействия с пищей и лекарствами: на пустой желудок, за час до, или два часа после еды, запить двумя стаканами воды. При комбинации с диданозином промежуток между приемами препаратов не менее часе. Принимая рифабутин, необходимо увеличивать дозу индинавира, а с кетоконазолом уменьшить (проконсультируйтесь с врачом!). Не применяется из-за рисков аритмий с терфенадином, астемизолом, цизапридом, мидазоламом и триазоламом, производными алкалоидов спорыньи.
Наиболее значимые побочные эффекты: камнеобразование в почках (до 25% пациентов), реже — сухость кожных покровов, слизистых, липидные нарушения, диспепсические явления.
Противопоказания: гиперчувствительность.

Нелфинавир

МНН: Нелфинавир (Nelfinavir, NFV)

Торговая марка / производитель: Вирасепт (Roche)
Лирасепт (Lok-Beta Pharmaceuticals (I) Pvt.)

Дозировки и формы выпуска: таблетки 250 мг; порошок для приема внутрь 50 мг/г
Стандартные дозы и режим приема: 2250 мг/сут — три приема по три таблетки; или 2500 мг/сут — два приема по 4 таблетки. Таблетки по 625 мг пока не доступны в РФ. Усиленный ритонавиром, используется в двух вариантах приема:
-дважды в день по 500 мг нелфинавира +400 мг ритонавира;
-дважды в день по 750 мг нелфинавира +400 мг ритонавира.
Взаимодействия с пищей и лекарствами: прием во время еды значительно улучшает всасывание препарата, но несовместим с приемом продуктов с килой реакцией (апельсиновый, яблочный сок и т.п.). Не сочетать со статинами (симвастатин и др.). Нельзя комбинировать с рифампицином, оральными контрацептивами, астемизолом, терфенадином, цизапридом, алкалоидами спорыньи, препаратами зверобоя (негрустин, геллариум, деприм).
Наиболее значимые побочные эффекты: диарея, может потребовать регулярного приема противодиарейных препаратов, таких как имодиум. Возможны и иные диспепсические явления. Существует риск развития липодистрофии.
Противопоказания: повышенная чувствительность к нелфинавиру.

Ритонавир

МНН: Ритонавир (Ritonavir, RTV)

Торговая марка / производитель:
Норвир (Abbott Laboratories)
Ритонавир-100 (Макиз-Фарма, Россия, субстанция Hetero Drugs, Индия)
Ринвир (Lok-Beta Pharmaceuticals (I) Pvt.)

Дозировки и формы выпуска: капсулы 100 мг; раствор для приема внутрь 80 мг в мл, 90мл во флаконе
Стандартные дозы и режим приема: в настоящее время применяется практически исключительно как усилитель для других ИП: см. Саквинавир, Индинавир, Нелфинавир, Атазанавир, Фосампренавир, Дарунавир. Крайне редко применяется в виде самостоятельного антиретровирусного средства. В последнем случае дозировка составляет 1200 мг в сутки, разделенные на 2 приема по 6 таблеток.
Взаимодействия с пищей и лекарствами: вне зависимости от приема пищи. Взаимодействует со многими препаратами. Противопоказано его совместное применение с амиодароном, астемизолом, итраконазолом, кетоконазолом, цизапридом, клозапином (азалептин), эрготамином и его производными, пироксикамом, пропафеноном, рифабутином, терфенадином. Серьезный риск угнетения дыхания при применении с бензодиазепиновыми транквилизаторами: диазепам, эстазолам, мидазолам, золпидем, алпразолам. Могут значимо снижать концентрацию ритонавира — фенобарбитал, карбамазепин, дексаметазон, фенитоин, рифампин и рифабутин, а так же курение табака.
Наиболее значимые побочные эффекты: если ритонавир применяется как усилитель (в небольшой дозировке, 100-200 мг в сутки), его побочные отмечаются редко. В случае если ритонавир используется как самостоятельный препарат побочные эффекты отмечаются часто. Из-за чего этот препарат сейчас практически не используется как отдельное противоретровирусное средство. С осторожностью применяется при заболеваниях печени (гепатиты B,С). Наиболее вероятны (примерно у 2% пациентов и преимущественно в первые 2-3 недели приема) расстройства ЖКТ — диарея, рвота, сухость во рту и другие диспепсические явления, и со стороны нервной системы — нарушения сна или сонливость, тревожные расстройства.
Противопоказания: гиперчувствительность, индивидуальная непереносимость компонентов.

Саквинавир

МНН: Саквинавир (Saquinavir, SQV)

Торговая марка / производитель: Инвираза (Roche)

Дозировки и формы выпуска: таблетки 500 мг; капсулы 200 мг
Стандартные дозы и режим приема: два раза в сутки по 1000 мг (две таблетки Инвиразы), обычно применяется в комбинации с ритонавиром (по 1 капсуле Норвира 100 мг два раза в сутки).
Взаимодействия с пищей и лекарствами: принимается во время еды или в течение двух часов после еды, желательно сочетать с приемом жирной или белковой пищи. Нельзя комбинировать со многими препаратами: мидазолам (дормикум) — риск угнетения дыхания, усиление снотворного действия; рифампицин, астемизол, терфенадин и цизаприд, амиадорон, пропафенон — риски аритмий; производные алкалоидов спорыньи (эрготамин и др.) — токсические эффекты. Нельзя комбинировать со статинами (симвастатин и др.) — риск серьезных мышечных расстройств, вплоть до рабдомиолиза. Могут значительно снижать концентрацию саквинавира в крови — рифампицин, рифабутин, карбамазепин, дифенини и фенобарбитал.
Наиболее значимые побочные эффекты: в начале терапии возможны расстройства со стороны ЖКТ (тошнота, диарея, изжога, неприятные ощущения в желудке). При длительном приеме существуют риски нарушений обмена жиров (липодистрофия, дислипидемия) и нарушения толерантности к глюкозе.
Противопоказания: гиперчувствительность, индивидуальная непереносимость компонентов.

Типранавир

МНН: Типранавир (Tipranavir, TPV)

Торговая марка / производитель: Аптивус (Boehringer Ingelheim, Германия)

Дозировки и формы выпуска: капсулы 250 мг
Стандартные дозы и режим приема: применяется усиленный ритонавиром, дважды в день, по две капсулы 250 мг+200 мг ритонавира. Прием во время еды.
Взаимодействия с пищей и лекарствами: не рекомендуется сочетать с препаратами, содержащими эстерогены – часто возникает сыпь. Осторожно применяется с препаратами, влияющими на свертываемость крови. Нельзя сочетать с рифампицином и делавирдином. Антациды могут значимо снизить концентрацию трипранавира. При указаниях на аллергию к сульфаниламидам применяется крайне осторожно.
Наиболее значимые побочные эффекты: головная боль, диспепсические явления. Может значительно повышать холестерин и триглицериды крови.
Противопоказания: гиперчувствительность, умеренная и тяжелая печеночная недостаточность, кровоизлияния в анамнезе, гемофилия и некоторые другие заболевания крови характеризующиеся нарушениями свертывания.

Антиферментные лекарственные препараты, применяемые для лечения острого панкреатита

Антиферментные препараты (ингибиторы протеолиза) – это группа лекарственных средств, которые блокируют действие пищеварительных ферментов поджелудочной железы и используются для лечения острого панкреатита.

Поджелудочная железа является органом смешанной секреции. Эндокринная ее часть, которая представлена островками Лангерганса, продуцирует прямо в кровь гормоны, влияющие на обмен углеводов – инсулин и глюкагон. Экзокринная же часть поджелудочной железы вырабатывает критично необходимый для нормального пищеварения панкреатический сок, который выделяется через проток в просвет двенадцатиперстной кишки.

Панкреатический сок представляет собой смесь ферментов, способных расщеплять все основные компоненты пищи – белки, жиры и углеводы – до простейших соединений, которые смогут далее всосаться в тонком кишечнике.

Ферменты поджелудочной железы (панкреатические ферменты) обладают чрезвычайно мощной «переваривающей» силой, поэтому поджелудочная железа синтезирует их в исходно неактивной (зимогенной) форме. В нормальных условиях переход панкреатических ферментов в активную форму происходит только в просвете двенадцатиперстной кишки, при взаимодействии с компонентами пищи.

В случае нарушения оттока панкреатического сока, например, при острых заболеваниях поджелудочной железы, ферменты активируются прямо в ткани самой железы. Это, в свою очередь приводит к так называемому аутолизу – «самоперевариванию» поджелудочной железы и ферментативному «расплавлению» окружающих тканей.

Аутолиз поджелудочной железы является острым состоянием, угрожающим жизни человека. При отсутствии адекватных мер помощи существует высокий риск смерти пациента.

К одной из базовых групп лекарственных препаратов, которые применяют для профилактики и лечения аутолиза поджелудочной железы, относят антиферментные препараты – ингибиторы протеолиза.

Показания к применению

Антиферментные препараты применяют при заболеваниях, которые сопровождаются нарушением оттока панкреатического сока из поджелудочной железы: острых панкреатитах, обострениях хронического панкреатита, тяжелых травмах поджелудочной железы, опухолях поджелудочной железы, отеках стенок двенадцатиперстной кишки при длительном активном приеме алкоголя.

Также антиферментные препараты используют для профилактики сильных кровотечений и тяжелой кровопотери в случае операций на сердце, сердечных (коронарных) сосудах, легких и т.д.

Фармакологическое действие

Антиферментные препараты блокируют самый мощный панкреатический фермент – трипсин. Трипсин расщепляет белки (протеины), осуществляя биохимический процесс, который называется протеолиз. Именно поэтому антиферментные препараты еще называют ингибиторами протеолиза. При этом останавливаются процессы самопереваривания в поджелудочной железе и прекращают выделяться в кровь токсины – продукты аутолиза.

Антиферментные препараты дополнительно оказывают кровоостанавливающее действие, блокируя действие других ферментов-протеаз в крови, отвечающих за расщепление белков. В частности, антиферментные препараты ингибируют активность фермента фибринолизина (плазмина), который отвечает за разрушение нитей фибрина, стабилизирующих тромбы, и препятствует тем самым остановке кровотечений.

Кроме того, антиферментные препараты оказывают неспецифическое противовоспалительное действие.

Классификация антиферментных препаратов

К антиферментным препаратам относят апротинин.

Также к ингибиторам протеолиза можно отнести аминокапроновую кислоту.

Основы лечения антиферментными препаратами

Учитывая особенности и сложности в подборе индивидуальной дозы антиферментных препаратов конкретному пациенту, а также широкий спектр побочных эффектов и особенностей взаимодействия с другими лекарствами, ингибиторы протеолиза назначает только опытный врач в условиях стационара.

Апротинин может вызвать сильную аллергическую реакцию вплоть до анафилактического шока. Категорически противопоказано назначать препарат пациентам, которым в течение последнего года вводили апротинин.

Особенности лечения антиферментными препаратами

Перед назначением апротинина рекомендуется провести тест-реакцию на специфические антитела.

Учитывая мощный аллергизирующий потенциал апротинина, до применения его в терапевтической дозе следует ввести пациенту небольшое количество препарата (около 1 мл) внутривенно под контролем артериального давления. При отсутствии симптомов острой аллергии через 10-15 минут можно ввести пациенту полноценную дозу апротинина.

Ингибиторы протеазы : инструкция по применению

Лекарственные взаимодействия

Мы живем в эру полипрагмазии, так что, сейчас нередко можно встретить пациента с каким-то хроническим заболеванием, который принимает полдюжины разных лекарств, или даже больше. Поскольку мы используем больше лекарств, и больше комбинаций разных лекарственных препаратов, чем когда-либо ранее, частота лекарственных взаимодействий в наше время сильно увеличилась. Лекарственные взаимодействия могут снижать эффективность одного или более препаратов в комбинации, или приводить к другим нежелательным эффектам.

Лекарственные взаимодействия также рассматриваются как ошибки, которые потенциально можно предотвратить. С появлением электронной медицинской документации и электронных назначений все стали возлагать надежды на программное обеспечение, которое должно предупреждать делающего назначение врача о возможности взаимодействия с одним или более из принимаемых пациентом лекарств, и эти оповещения действительно достаточно часто встречаются. На самом деле, они настолько вездесущи, что в процессе назначения их часто игнорируют, так что в результате оказывается, что нельзя рассчитывать, на предотвращение всех взаимодействий электронной системой оповещений.

Ниже приведены примеры частых лекарственных взаимодействий и предлагаемые способы их профилактики от профессора Douglas S. Paauw из Вашингтонского университета в Сиэтле, которые были размещены на сайте www.medscape.com. Эти примеры приведены в произвольном порядке, без сортировки по частоте или клинической значимости.

Зверобой и лекарства, которые потенциально могут сохранить жизнь

Популярность пищевых добавок на растительной основе, которая возросла в последние десятилетия, привела к более частому выявлению потенциально опасных лекарственных взаимодействий между некоторыми фитопрепаратами и обычными лекарствами.

В некоторых случаях, как например, при использовании зверобоя продырявленного (Hypericum perforatum), опасность заключается во взаимодействии, которое приводит к снижению эффективности обычного лекарственного препарата, который может быть критически важным для здоровья пациента.

Подтвержденные взаимодействия между зверобоем и обычными лекарственными препаратами включают снижение концентраций циклоспорина в крови, которое может привести к отторжению у пациентов с пересаженными органами, серотониновый синдром при одновременном применении с инибиторами обратного захвата серотонина, нежелательные беременности у женщин, которые принимают оральные контрацептивы, снижение плазменных концентраций антиретровирусных препаратов (индинавира, невирапина), которые принимают пациенты с вирусом иммунодефицита человека (ВИЧ), а также возможное увеличение риска резистентности к этим лекарствам и таким противоопухолевым препаратам, как иринотекан или иматиниб.

Считается, что биоактивным компонентом зверобоя является гиперфорин, который отвечает не только за его активность как антидепрессанта, но и за риск взаимодействий. Гиперфорин повышает активность цитохромов CYP3A4/CYP3A5 в печени, что приводит к тому, что перечисленные выше препараты – а от некоторых из них потенциально зависит жизнь пациента – начинают метаболизироваться быстрее, что приводит к снижению их концентраций в крови и эффективности.

По этой причине важно, чтобы врачи любых медицинских специальностей спрашивали пациентов о применении растительных биодобавок, к которым относится зверобой.

Серотониновый синдром

Селективные ингибиторы обратного нейронального захвата серотонина (СИОЗС) – это очень часто назначаемые препараты. Серотониновый синдром, который потенциально может угрожать жизни пациента, провоцируется применением серотонинергических препаратов, вызывающих гиперактивацию периферических и центральных постсинаптических 5HT-1A и 5HT-2A рецепторов. Признаки серотонинового синдрома включают изменения психического статуса, нервномышечную гиперактивность и гиперактивность вегетативной нервной системы. Одной из возможных причин серотонинового синдрома является взаимодействие между двумя серотонинергическими препаратами, которые действуют за счет различных механизмов.

Например, такая ситуация может возникать при одновременном назначении СИОЗС или ингибиторов обратного нейронального захвата серотонина/ норадреналина (СИОЗСН) с трамадолом, тразодоном, декстрометорфаном или линезолидом. При этом чем выше доза СИОЗС, тем больше вероятность того, что возникнет взаимодействие.

Врачи часто бывают обеспокоены теоретически возможным риском серотонинового синдрома при назначении триптанов для профилактики мигрени у пациентов, которые уже принимают СИОЗС или СИОЗСН. Когда эта комбинация препаратов выбирается в электронной истории болезни, система нередко показывает предупреждающее сообщение. Несмотря на то, что в этих случаях действительно требуются осторожность и усиление контроля за пациентом, имеющаяся на данный момент информация не подтверждает необходимость избегать назначения триптанов у этих пациентов, за исключением случаев, когда помимо СИОЗС они принимают и другие серотонинергические препараты.

Статины плюс ингибиторы CYP3A4

Статины (ингибиторы 3-гидрокси- 3-метилглютарил- кофермент A редуктазы) – это очень часто назначаемые лекарства, и хорошо известно, что их применение сопряжено с высоким риском лекарственных взаимодействий. Благодаря различиям между путями выведения, тем не менее, этот риск не одинаков для всех статинов. К статинам с наибольшей вероятностью взаимодействия с другими препаратами относятся симвастатин и ловастатин, а при применении правастатина и розувастатина взаимодействия менее вероятны.

Хотя рабдомиолиз может возникнуть и при монотерапии статинами в высоких дозах, риск этого состояния выше при одновременном применении некоторых других препаратов. Мощные ингибиторы цитохрома P450 3A4 (CYP34A) могут значительно увеличивать сывороточные концентрации активных форм симвастатина, ловастатина и аторвастатина. Препараты с наиболее высокой вероятностью взаимодействия со статинами включают в себя фибраты (особенно гемфиброзил), азольные противогрибковые антибиотики, амиодарон, макролидные антибиотики (особенно эритромицин и кларитромицин, но не азитромицин), ингибиторы протеаз (напр., ритонавир) и блокаторы кальциевых каналов (особенно верапамил и дилтиазем).

У пациентов, которые принимают другие препараты, которые ингибируют метаболический путь с участием CYP3A4, предпочтительнее применение тех статинов, которые не метаболизируются с помощью CYP3A4 (напр., питавастатина). Если назначения препарата с потенциальным взаимодействием со статинами избежать невозможно, риск взаимодействия можно снизить с помощью неконкурентной схемы приема. При приеме препаратов через 12 часов друг от друга, когда это возможно, удается избежать достижения пиковых концентраций двух препаратов в одно и то же время.

На сайте Medscape имеется собственная программа для проверки возможности лекарственных взаимодействий, которая доступна по следующей ссылке [1]

Кларитромицин и блокаторы кальциевых каналов

Одновременное назначение кларитромицина с вазодилатирующими блокаторами кальциевых каналов, такими как амлодипин и фелодипин, может привести к гипотензии и острой почечной недостаточности. Кларитромицин влияет на активность нифедипина за счет подавления его метаболизма с помощью CYP3A4, что приводит к артериальной гипотензии – серьезному, но часто недооцениваемому риску. При одновременном назначении с антагонистами кальция этот риск может возникать и у других макролидов, в том числе и эритромицина. Азитромицин не ингибирует CYP3A4 и, таким образом, является предпочтительным выбором при необходимости назначения макролидного антибиотика пациенту, который принимает антагонист кальция.

Потенциально серьезные лекарственные взаимодействия могут возникать и в тех случаях, когда кларитромицин принимается одновременно со статинами (особенно, с симвастатином или ловастатином) или с колхицином. Одновременный прием кларитромицина и глипизида или глибурида также может приводить к гипогликемии. В общей сложности для кларитромицина были описаны 82 варианта значимых лекарственных взаимодействий.

Триметоприм/сульфаметоксазол и антигипертензивные препараты

Прием триметоприма/сульфаметоксазола является важной потенциальной причиной гиперкалиемии у пожилых пациентов и лиц с хроническими заболеваниями почек, особенно в тех случаях, когда пациенты одновременно получают ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента (ИАПФ) или блокаторы рецепторов ангиотензина II (БРА).

В связи с появлением внебольничных штаммов метициллин-резистентного золотистого стафилококка (Staphylococcus aureus) и распространением опасений по этому поводу растет число назначений триметоприма/сульфаметоксазола. Первый компонент этой комбинации, триметоприм, действует подобно калий-сберегающему диуретику амилориду и может приводить к повышению калия в сыворотке крови вплоть до опасных для жизни уровней. У пациентов, которые принимали триметоприм/сульфаметоксазол на фоне ИАПФ или БРА были описаны случаи внезапной смерти.

По всей видимости, этот риск касается только триметоприма/сульфаметоксазола. Известно популяционное исследование, в котором ни один из других антибиотиков, назначавшихся одновременно с ИАПФ или БРА, не ассоциировался с гиперкалиемией.

Варфарин и ацетаминофен

Получающим варфарин пациентам часто советуют пользоваться при необходимости обезболивания ацетаминофеном (парацетамолом), а не нестероидными противовоспалительными препаратами (НПВП), поскольку последние могут повышать риск желудочно-кишечных кровотечений.

Похоже, что взаимодействие между варфарином и ацетаминофеном является секретом для многих медицинских работников, которые не знают о достаточно большом массиве данных, показывающих, что регулярное использование ацетаминофена увеличивает международное нормализованное отношение (МНО). При начале ежедневного приема ацетаминофена пациентам на варфарине нужен достаточно пристальный мониторинг с контролем МНО через 3-5 дней. При эпизодическом приеме ацетаминофена этих предосторожностей не требуется, тем не менее, при необъяснимых скачках МНО у пациентов на варфарине имеет смысл задать вопрос о возможном приеме парацетамола.

МНО также повышает преднизолон, который является еще одной часто просматриваемой причиной роста МНО у получающих варфарин пациентов.

Осведомленность о возможности транзиторного повышения МНО во время короткого курса преднизолона может помочь избежать ненужного изменения подобранной дозы варфарина. Легкое увеличение МНО в течение короткого периода времени может быть допустимым, тем не менее, в этих случаях надо соблюдать осторожность, особенно если пациент принимает и другие препараты, которые увеличивают МНО (например, триметоприм/ сульфаметоксазол).

Антигипертензивные препараты и НПВП

НПВП относятся к наиболее широко применяющимся лекарствам, и их прием часто ассоциируется с повышенным артериальным давлением. НПВП блокируют оба типа циклооксигеназ (ЦОГ) – ЦОГ -1 и ЦОГ-2, что приводит к нарушению синтеза простагландинов. Ингибировавание простагландинов, в свою очередь, повышает тонус гладкой мускулатуры артерий, а также оказывает дозозависимое воздействие на натрийурез, что приводит к задержке жидкости. За счет этих механизмов НПВП могут снижать эффективность ряда очень популярных антигипертензивных препаратов (диуретиков, ИАПФ и БРА). Поскольку НПВП являются безрецептурными препаратами, во многих случаях пациенты могут усугублять за счет их приема свою артериальную гипертензию. Наиболее значимое воздействие на уровень артериального давления из всех НПВП оказывают индометацин, пироксикам и напроксен. НВПВ с промежуточной степенью активности в отношении артериального давления включают в себя ибупрофен, рофекоксиб и целекоксиб, хотя магнитуда этого эффекта у них все еще изучается. Аспирин не приводит к достоверному повышению артериального давления даже у пациентов с артериальной гипертензией.

Помимо ослабления гипотензивного действия диуретиков, одновременное назначение ИАПФ или БРА с НПВП может приводить к повышению риска острой почечной недостаточности. Было показано, что так называемая «тройная терапия» (ИАПФ или БРА, дуретик и НПВП) увеличивает риск острой почечной недостаточности на 31%. Врачи и фармацевты должны спрашивать пациентов с артериальной гипертензией о применении НПВП, особенно в тех случаях, когда артериальная гипертензия резистентна к проводимой терапии.

Тиреоидные гормоны и ингибиторы протонной помпы

Заместительная терапия тиреоидными гормонами назначается огромному количеству пациентов. Некоторые часто применяемые препараты, в том числе, ингибиторы протонной помпы (ИПП), статины, препараты железа, кальция, магния, ралоксифен и эстрогены могут нарушать всасывание тиреоидных гормонов, что приводит к развитию гипотиреоза у тех пациентов, чье состояние ранее хорошо контролировалось подобранной дозой тиреиодных гормонов.

Эстрогены также обладают связывающим действием и требуют повышения дозы тиреиодных гормонов.

Взаимодействие между левотироксином и омепразолом у пациентов с состояниями, сопровождающимися нарушениями секреции соляной кислоты в желудке, требуют повышения дозы принимаемого перорально тироксина, что позволяет предположить, что для эффективного всасывания тироксина при пероральном приеме требуется нормальная секреция соляной кислоты. Пациентам с гипотиреозом, у которых на фоне левотироксина было достигнуто эутиреоидное состояние, после начала приема ИПП может потребоваться проверка состояния функции щитовидной железы, особенно при появлении симптомов гипотиреоза. Лицам с нарушенной секрецией желудочного сока для поддержания уровней тиреотропного гормона в нормальных пределах также может требоваться повышение дозы левотироксина.

Инструкция по применению левотироксина не рекомендует его одновременное назначение с антацидами из-за связывающего действия содержащихся в антацидах кальция или магния. Если их одновременное применение необходимо, прием этих препаратов должен разделяться 4-часовым перерывом.

Грейпфрутовый сок и лекарственные взаимодействия

Обзор важных лекарственных взаимодействий не был бы полным без упоминания о грейпфрутовом соке, который может увеличивать концентрации лекарственных препаратов за счет воздействия на их метаболизм. Главным образом это происходит за счет тех компонентов сока, которые подавляют метаболизирующий лекарства фермент CYP3A4 в тонком кишечнике.

Это ингибирующее действие приводит к снижению пресистемного метаболизма препаратов с участием кишечной системы CYP3A4, в результате чего повышаются биодоступность и максимальные плазменные концентрации тех лекарств, которые являются субстратами для CYP3A4. Воздействие грейпфрутового сока на метаболизм наиболее выражено у лекарств с высокой степенью пресистемного метаболизма (например, фелодипина и амиодарона). Также важно помнить о воздействии грейпфрутового сока на метаболизм некоторых статинов (симвастатина и ловастатина, а также, в некоторой степени, аторвастатина, но не правастатина), циклоспорина, амлодипина и нифедипина.

Многие пациенты знают об этом взаимодействии и обеспокоены по этому поводу. Вероятно, оно становится более значимой проблемой при наличии других лекарственных взаимодействий (например, комбинация симвастатин, верапамил и грейпфрутовый сок).