Avicenna-58.ru

Медицинский журнал
0 просмотров
Рейтинг статьи
1 звезда2 звезды3 звезды4 звезды5 звезд
Загрузка...

Гормонрефрактерный рак простаты — лечение

Гормонотерапия при раке простаты

Гормонотерапия при раке простаты ещё несколько лет назад была предпочтительным методом лечения пожилых мужчин и даже при раннем раке составляла конкуренцию радикальным способам — хирургии и лучевой терапии.

Недавнее изучение эффективности адъювантного (профилактического) эндокринного воздействия показало, что ведущий критерий гарантированной результативности гормонотерапии — низкий уровень ПСА не оправдал клинических надежд, а стандартные показания к использованию гормональных средств при раке простаты нуждаются в коррекции.

Что такое гормональная терапия?

С онкологической позиции гормональная терапия — подавление продукции стимулирующих рост и развитие рака собственных гормонов или ограничение их доступа в раковые клетки. Науке неизвестно, что подвигает нормальные клетки предстательной железы к злокачественному перерождению, тем не менее в большинстве случаев у пожилых отмечается позитивный отвечает на гормональное воздействие. В противовес этому у молодых мужчин, доля которых неуклонно увеличивается, заболевание чаще не реагирует на блокаду гормонального воздействия. Ранее не отзывавшуюся на гормональное влияние карциному предстательной железы называли гормонорефрактерной, сегодня отдано предпочтение термину «кастрационно-рефрактерный рак».

Ведущий механизм лечебного эндокринного воздействия при раке простаты — снижение уровня тестостерона в клетках железы за счёт уменьшения его продукции яичками или блокадой его проникновения внутрь клетки.

Лечение рака простаты гормонотерапией

Гормонотерапия не считается радикальным воздействием, то есть неспособна излечить от злокачественного заболевания, но на длительный срок останавливает прогрессию опухоли.

  • дополняет радикальную операцию, снижая вероятность рецидива заболевания при распространении ракового процесса в лимфоузлы, но на проценте выживаемости через 10 лет после хирургии, как выяснили исследования, отражается мало;
  • используется до операции — неоадъювантно, позволяя уменьшить размеры первичного образования и лимфатических узлов при продвинутой стадии;
  • предваряет и сопровождает дистанционное облучение и брахитерапию, общий срок применения в 3 года существенно улучшает общие результаты лечения;
  • самостоятельно используется при метастатическом варианте или противопоказаниях к радикальным способам лечения, позволяя на годы продлить жизнь без тяжких симптомов болезни;
  • используется вместе с химиотерапией, повышая результативность цитостатиков.

В качестве гормонального воздействия на разных этапах развития простатической карциномы в разных комбинациях можно использовать операцию и пять групп гормональных препаратов.

При простатической карциноме «золотой стандарт» эндокринного воздействия, с которым сравнивают все лекарственные методики, и одновременно самый «древний» — удаление обоих яичек или двусторонняя орхидэктомия. Пугающая пациентов операция одна из самых простых и самых результативных — снижение уровня тестостерона начинается уже во время хирургического вмешательства и через 12 часов в крови концентрация уже минимальна. К кастрации с помощью орхидэктомии прибегают при противопоказаниях к радикальной простатэктомии, для профилактики после операции на железе, при облучении и метастазах. Никакой другой способ не дает такого быстрого результата, эффективность применения достигает 85% без опасности формирования лекарственной устойчивости.

По результату хирургической кастрации равноценно использование синтетических агонистов выделяемого гипоталамусом лютеинизирующего гормона рилизинг-гормона или ЛГРГ. Агонист ЛГРГ запускает последовательную цепочку биохимических реакций, снижающих выработку тестостерона яичками, что позволило назвать процесс «медикаментозной кастрацией». Правда падение концентрации начинается не сразу, как при орхидэктомии, а только через 3-4 недели и после кратковременного повышения уровня тестостерона с очень неприятными для пациента проявлениями — синдрома вспышки, купируемого приёмом антиандрогенов. Агонист ЛГРГ вводится через каждые 28 дней, растворы трипторелина, бусерилина и лейпрорелина — внутримышечно, гозерилин — в брюшную стенку. Лечение проводится до развития устойчивости и только вместе с приёмом антиандрогенов.

Антагонисты ЛГРГ лишены синдрома вспышки, поскольку включаются в работу уже в гипофизе головного мозга, по эффективности не уступают другим методикам кастрации. Препарат дегареликс вводится только раз в месяц, но обладает неприятными побочными эффектами, самый частый из которых — сильная боль при подкожном введении.

Антиандрогены на поверхности раковой клетки связываются с рецептором, не допуская тестостерон внутрь, опосредовано снижая и выброс ЛГРГ. Представлены тремя нестероидными препаратами — бикалутамидом, нилутамидом и флутамидом, и тремя стероидами, из которых клиническое значением имеет только ципротерон. Различия в строении лекарств не влияют на эффективность, в отличии от спектра побочных реакций. Как правило, используются вместе с агонистами ЛГРГ или после хирургической кастрации, но не исключается и монотерапия. Лечение многолетнее и ежедневное, оптимальная суточная доза набирается за несколько приемов.

Эстрогены были первыми лекарствами в линейке эндокринного воздействия, точка их приложения — блокировка выработки ЛГ и ФСГ, что мешает выработке тестостерона. Эффект эстрогенов сравним с последствиями всех вариантов кастрации, но «первую скрипку» в эстрогенотерапии играет побочное повреждение сердечно-сосудистой системы, что переместило их во вторую линию терапевтического воздействия. Как оказалось, обременительные ежедневные внутримышечные инъекции диэтилстильбэстрола вредят сердцу и сосудам меньше более удобных таблеток.

К препаратам второго ряда отнесён аминоглютетимид, снижающий уровень выработки андрогенов надпочечниками, и требующий обязательного дополнительного приёма глюкокортикоидов для уменьшения побочных эффектов, самое опасное из которых — надпочечниковая недостаточность.

В каких случаях назначают гормонотерапию при раке простаты?

Гормональное лечение возможно при любой стадии рака простаты, как изолированно, так и вместе с радикальными подходами.

Профилактическое использование рекомендуется при высоком риске послеоперационного рецидива, что вероятно после удаления большой первичной опухоли и метастазах более чем в двух лимфоузлах, а также после радикальной лучевой терапии. Гормональные средства не нужны после удаления раннего рака невысокой степени агрессивности, такие пациенты и без дополнительного лечения имеют все шансы жить долго и навсегда забыть про рак.

Очень помогает высокой выживаемости без рецидива присоединение профилактической по задачам гормонотерапии к облучению, эндокринное воздействие продолжается 2-3 года. В качестве адъювантной может использоваться хирургическая кастрация или медикаментозная в комплексе с антиандрогенами, которые начинают принимать загодя — за неделю до агониста ЛГРГ, предотвращая неприятности синдрома вспышки.

Читайте так же:
Гречневая диета: легкие и вкусные рецепты

Гормонотерапия пациентов с формально операбельным процессом без метастазов, но с тяжкими сопутствующими болезнями, препятствующими хирургии и облучению, позволяет избежать смерти от рака простаты.

При метастатической стадии рака простаты достойной альтернативы гормонам не существует, даже химиотерапия не показывает такой результативности, прогрессирование процесса останавливается на долгие годы и даже десятилетия, позволяя больному активно жить при минимальных проявлениях болезни.

При рецидиве рака простаты лекарственное лечение эндокринными препаратами проводится после облучения или в самостоятельном виде.

Следует уточнить, что даже при резистентном к гормональной терапии раке, дополнение антиандрогенов к химиотерапии помогает пациенту больше, чем одна химиотерапия.

Достоинства гормонотерапии

Достоинство гормональной терапии в её высокой эффективности, до настоящего времени клинические исследования не выявили самого лучшего препарата или комбинации, поэтому для каждого конкретного пациента можно подобрать оптимальное лечение с учётом сопутствующих болезней, доступности лечебного учреждения и финансов пациента.

Большое достоинство — простота использования пролонгированных форм агонистов и антагонистов ЛГРГ — раз в несколько недель. Таблетированные формы антиандрогенов не «привязывают» больного раком предстательной железы к медицинскому учреждению, как необходимость делать инъекции.

При равной эффективности всех групп гормональных средств неоспоримо достоинство самого доступного варианта — хирургической кастрации, когда «сделал и забыл» и не надо согласовывать график своей жизни с часами работы процедурного кабинета лечебного учреждения и справляться о наличии агониста или антагониста ЛГРГ в аптечном пункте.

Гормональное воздействие не свободно от побочных реакций, но в сравнении с другими методами лечения рака лучше переносится и не мешает активной жизни пациента.

Противопоказания

Гормонотерапия переносится хорошо большинством пациентов, что позволило её сделать альтернативой хирургической операции у очень пожилых или ослабленных хроническими болезнями пациентов.

Противопоказание для хирургической кастрации одно — психологический негатив больного мужчины.

Агонисты ЛГРГ противопоказаны в монорежиме при прогнозировании феномена вспышки — только вместе с антиандрогенами.

Эстрогенотерапия невозможна при заболеваниях сердца и сосудов.Исключается применение только одних антиэстрогенов при первичном раннем раке предстательной железы, поскольку существуют менее токсичные методики. Лучевая терапия при небольшой опухоли простаты, особенно брахитерапия, поможет полному избавлению от болезни, при полном противопоказании к облучению должно проводиться лечение комбинацией гормональных препаратов.

Возможные последствия

Гормональные препараты не столь токсичны, как принято считать, конечно же лечение ими не свободно от побочных реакций, но не таких ярких и тяжких, как последствия противоопухолевых цитостатиков.

Большинство реакций обусловлено снижением выработки половых гормонов, все препараты вызывают:

  • импотенцию (эректильную дисфункцию)
  • снижение полового влечения (либидо)
  • нарушение жирового обмена с исходом в избыточный вес
  • дисгормональный остеопороз
  • приливы и увеличение молочных (грудных) желез — гинекомастию.

К таким последствиям в разном наборе и разной степени выраженности приводят и лекарства, и кастрация — хирургическая и медикаментозная.

Двусторонняя орхидэктомия исключает использование в дальнейшем одной современной методики лечения, снижающей токсические проявления — интермиттирующей андрогенной блокады, когда препараты даются не постоянно, а по схеме.

Антиандрогены неблагоприятно действуют на слизистую желудочно-кишечного тракта, почти также часто, как широко используемые с обезболивающей целью НПВС. Они снижают функциональные возможности печеночных клеток, способны ухудшить состояние сердечно-сосудистой системы, только стероидные препараты наносят урон за счёт эффекта, подобного действию прогестерона, а нестероидные — из-за повышения содержание тестостерона в крови. Наименее токсичный из одногруппников — бикалутамид, при его длительном приёме довольно редки повреждения желудочно-кишечного тракта, но со стороны грудных желез жалоб больше — увеличение их сопровождается болевым синдромом.

Эстрогены «богаты» токсическими реакциями, по частоте и интенсивности опережают все остальные препараты, а также вызывают тяжелые тромбозы. Всё это привело к переводу достаточно эффективных средств в разряд «вторичных», то есть применяемых при исчерпании эффективности лекарств всех остальных групп.

Прогноз и эффективность

Главное последствие гормонотерапии — существенное увеличение продолжительности жизни при практически полном купировании симптомов рака, ни одно злокачественное заболевание не имеет столь «мягкого» и столь долгого течения. Каждый третий пациент с 4 стадией рака с помощью гормонотерапии благополучно переживает первую пятилетку.

За время болезни почти каждому пациенту удаётся получить лечение практически всеми группами лекарственных средств, когда по мере прогрессирования одна линия сменяет другую. Большинству больных проводится не менее 4 комбинаций гормональной терапии — беспрецедентная возможность, недоступная страдающим другими злокачественными процессами.

У каждого шестого с отсутствием эффекта от кастрации приём одних только антиандрогенов позволяет достичь позитивного результата. При прогрессировании на фоне антиандрогенов у каждого третьего мужчины эстрогены способны остановить рост рака. После исчерпания эффекта гормонов остается альтернатива в виде химиотерапии.

Многое определяется возможностями клиники и искусством онкоурологов и химиотерапевтов, умело манипулирующими гормональными препаратами и симптоматическими средствами для купирования осложнений лечения, неизбежных при многолетнем противоопухолевом эндокринном воздействии. Всем пациентам нашей клиники мы помогаем жить активно, как можно лучше и дольше.

Гормонорезистентный рак простаты

Гормонорезистентный рак простаты

Гормонорезистентный рак простаты — первичная опухоль, изначально не зависящая от уровня андрогенов, или прогрессирование заболевания на фоне достигнутого посткастрационного уровня тестостерона. Симптомы отсутствуют либо связаны с локализацией метастатических очагов и ростом новообразования. Типично усиление болевого синдрома и интоксикация. Диагностика подразумевает определение уровня ПСА, ТРУЗИ, МРТ (КТ) висцеральных органов, легких и малого таза, ПЭТ, сцинтиграфию костей скелета. Тактика может включать изменение схем гормонотерапии, назначение блокаторов выработки андрогенов надпочечников, иммунотерапию, моно- и полихимиотерапию, радионуклидную терапию.

МКБ-10

Гормонорезистентный рак простаты

Общие сведения

Гормонорезистентный рак простаты (гормонорефрактерный, гормононечувствительный, андроген-рефрактерный, устойчивый к кастрации РПЖ, «болезнь ускользнувших гормонов») представляет собой злокачественную, изначально гормоночувствительную опухоль, которая прогрессирует через 12-24 месяца после биорхиэктомии и гормонотерапии антиандрогенами, либо новообразование с первичной резистентностью (15-30% случаев). Четких критериев разделения между вторичной и первичной гормоноустойчивостью в онкологии нет, за основу берутся клинические признаки. Увеличение количества случаев гормонорезистентного рака простаты связано с доступностью улучшенных способов визуализации — магнитно-резонансного сканирования и позитронно-эмиссионной томографии.

Читайте так же:
Пролапс митрального клапана: причины, симптомы, диагностика, лечение

Гормонорезистентный рак простаты

Причины гормонорезистентного рака простаты

Причины развития опухолевого процесса в предстательной железе остаются неясными, заболевание относят к мультифакторным. Предполагается связь между развитием опухоли и особенностями питания (преобладание красного мяса и жирной пищи), вредными привычками, контактами с канцерогенами, неблагоприятными экологическими факторами (инсоляция, облучение), хроническим простатитом с частыми рецидивами, ИППП (ретровирусная, цитомегаловирусная инфекция, генитальный герпес), иммуносупрессией, вызванной любой причиной, генетическими факторами и предраковой патологией. Относительно причин, вызывающих гормонорезистентность РПЖ, выдвинуто несколько гипотез:

  • Теория клонального доминирования. Опухолевая ткань по своей морфологии на 60% гетерогенна, т. е. представлена различными клетками: гормонозависимыми и гормононезависимыми. Под воздействием антиандрогенной терапии последние начинают доминировать.
  • Теория стволовых клеток. Доказано, что стволовые клетки способствуют обновлению тканей. Длительно существующее состояние с посткастрационным уровнем тестостерона дает начало поколению новых клеток, свободных от влияния гормонов.
  • Адаптивная теория. Адаптационные механизмы помогают клеткам приспособиться к сверхнизким уровням гормонов. Развившиеся в условиях гормонального дефицита, они начинают агрессивно делиться, приобретая рефрактерность к андрогенам.

Патогенез

В патогенезе заболевания прослеживаются молекулярные механизмы. В раковых клетках присутствуют нарушения экспрессии генов, контролирующих процессы пролиферации. Увеличение факторов роста и их рецепторов, активация сигнальных каскадов, связанных с андроген- и эстроген-чувствительными рецепторами, повышение активности эмбриональных сигнальных путей способствует появлению агрессивных свойств в уже видоизмененных клетках, в результате чего начинается их рост, миграция и метастатическая активность. Нарушение экспрессии генов и белков проявляется срывом контроля над апоптозом, из-за чего раковые клетки обретают устойчивость к химиотерапии. Роль эпигенетических факторов, генетических мутаций и сигнальных белков, ответственных за питание опухоли, рост и кровоснабжение, не изучена до конца.

Для развития гормонорезистентной опухоли важно соотношение между андрогенами и андрогенными рецепторами. Даже при терапии антиандрогенами и проведении билатеральной орхиэктомии надпочечники, ткани простаты и сама опухоль за счет усиленной экспрессии цитохрома P450С17 (CYP17) продолжают выработку андрогенов, которых достаточно для активации андрогеновых рецепторов в условиях низкой концентрации тестостерона.

Симптомы гормонорезистентного рака простаты

При гормонорефрактерном РПЖ клинические проявления отсутствуют либо представлены местными симптомами. Задержка мочи регистрируется у 20-25% мужчин, боль в спине и ногах ‒ у 20-40%, гематурия ‒ у 10%. Гемоспермия свидетельствует о вовлеченности в процесс семенных пузырьков. У пациентов с симптоматическим течением наиболее часты жалобы на учащение мочеиспускания (38%), ослабление струи мочи (23%), ургентные позывы (10%). Слабость, повышение температуры в вечерние часы, потливость служат общими проявлениями интоксикации. Для гормонорезистентной опухоли характерно постепенное нарастание клинических проявлений, что связано с ее прогрессированием. Из-за иммуносупрессии повышается восприимчивость к инфекциям.

Метастатические симптомы включают потерю веса и плохой аппетит, боль и ломоту в костях, образование патологических переломов, дискомфорт в нижних конечностях и отечность на фоне непроходимости венозных и лимфатических притоков при метастазах. При сдавлении опухолью или забрюшинными лимфоузлами области мочеточника и его обструкции появляются тошнота, боли в пояснице на стороне поражения, температурная реакция с ознобом, что характерно для присоединения острого пиелонефрита.

Осложнения

Урологические осложнения рака простаты могут проявиться развитием острого воспалительного процесса в мочеполовом тракте, кровотечением на фоне прорастания сосуда опухолью. При обструкции мочевыводящих путей на фоне роста новообразования часто диагностируют рефлюксы и гидронефроз, что может привести к нарушению функций почек. При назначении химиопрепаратов нередко развивается нефропатия с исходом в хроническую почечную недостаточность. Негативные последствия лечения рака предстательной железы проявляются в виде стойкой эректильной дисфункции, чему способствуют терапия андрогенной депривации (биорхиэктомия + гормонотерапия) и простатэктомия. При повреждении сфинктеров и нарушении иннервации мочевого пузыря из-за травматизации во время операции может присоединиться недержание мочи. Патологические переломы и компрессия спинного мозга — осложнения метастатического рака простаты.

Диагностика

Как правило, диагноз рака простаты уже подтвержден, пациент получает либо получил лечение, направленное на максимально возможное уменьшение выработки андрогенов. Онкологические больные с данной нозологией в обязательном порядке наблюдаются у онколога или онкоуролога, регулярно проходят необходимые исследования. Первичную гормонорезистентностиь опухоли можно предположить на основании гистологического типа (базально-клеточные, переходно-клеточные, анапластические, плоскоклеточные раки), при отсутствии ответа на антиандрогенную терапию в течение 3 месяцев, росте ПСА или при появлении новых симптомов, несмотря на прием препаратов. Общие принципы диагностики включают:

  • Определения уровня ПСА и тестостерона. О биохимическом прогрессе опухолевого процесса можно вести речь, если зафиксировано последовательное увеличение уровня простатспецифического антигена (на 50% выше от минимально достигнутого) в трех анализах, при обязательном уровне тестостерона менее 50нг/дл (1,7 нмоль/л). Промежуток времени между тестами — не менее недели.
  • Общий анализ крови. В результатах общего анализа крови выявляют ускорение скорости оседания эритроцитов, лейкоцитоз, анемию, что может свидетельствовать о прорастании опухоли в мочевой пузырь. Снижение гемоглобина ниже 115-120г/л и одновременный рост ПСА выше 100 нг/мл — неблагоприятный прогностический признак.
  • Определение уровня ЛДГ и ЩФ. Повышение уровня лактатдегидрогеназы позволяет предположить висцеральное метастазирование. Избыток щелочной фосфатазы — признак метастатического поражения костной ткани, выявляется у 70% пациентов с генерализацией опухолевого процесса.
  • ТРУЗИ и МРТ простаты. Трансректальное ультразвуковое исследование предстательной железы при гормонорезистентном раке может показать увеличение объема железы и инвазию опухоли в соседние органы. Более точную картину дает МРТ органов малого таза, которая не только демонстрирует отношение опухоли с близлежащими структурами, но и в 50-70% позволяет оценить состояние внутритазовых лимфоузлов.
  • Инструментальные методы визуализации. Для поиска метастазов исследуют органы грудной клетки с помощью КТ или рентгенографии, проводят ультразвуковое сканирование, МРТ или КТ органов брюшной полости. Радиоизотопную сцинтиграфию назначают при подозрении на метастазы в кости скелета или для отслеживания динамики процесса. ПЭТКТ может быть выполнена пациенту с раком простаты после лечения, если метастатические очаги не определяют, а уровень ПСА продолжает расти.
Читайте так же:
Фиброз печени: причины, симптомы, диагностика, лечение

Лечение гормонорезистентного рака простаты

Гормонорефрактерный рак остается одним из самых сложных диагнозов в урологии, сопровождается высокой смертностью, однако существует множество аспектов в лечении, которые позволяют увеличить продолжительность жизни и улучшить ее качество. В течение последнего десятилетия введено несколько новых методов терапии с доказанной безопасностью и эффективностью. Одобрено применение новых лекарств, которые подавляют синтез тестостерона с помощью иных механизмов действия, отличных от предшественников — антагонистов андрогеновых рецепторов 1 поколения (флутамид, бикалутамилд, нилутамид). Внедрены схемы лечения, включающие кетоконазол, эстрогены, эстрамустина фосфат, ЛГРГ, соматостатин и дексаметазон.

Несмотря на множество перспективных разработок, большинство специалистов по-прежнему рекомендуют кастрацию и прием антиандрогенов с заменой препаратов или увеличением дозы. Рассматривают следующие варианты тактики ведения в дополнение к терапии максимальной андрогенной блокады:

  • Химиотерапия. Доцетаксел — первый одобренный химиотерапевтический препарат для лечения метастатического гормонорефрактерного рака простаты. Его комбинация с преднизоном считается стандартом лечения. Более современное лекарство с высокой цитотоксичностью — кабазитаксел. Это препарат второй линии, также используется в сочетании с преднизоном в случаях, когда не удалось получить адекватный ответ на терапию доцетакселом.
  • Иммунотерапия. Сипулеуцел-Т — представитель нового направления (вакцинотерапии) для лечения гормонорезистентной опухоли простаты. При его введении запускается специфическая активация собственной иммунной системы, которая начинает бороться с опухолевой массой. Вакцина изготавливается для каждого пациента индивидуально, на основе взаимодействия его Т-лимфоцитов с гибридным белком.
  • Современные антагонисты гормонов. Антиандрогены первого поколения могут быть заменены на абиратерона ацетат — селективный ингибитор CYP17, коэнзима цитохрома Р450, который способствует подавлению выработки внегонадного тестостерона за счет угнетения активности фермента в надпочечниках, простате, опухолевой ткани, яичках. Энзалутамид — суперселективный антиандроген, его действие направлено на максимальное подавление синтеза тестостерона после прогресса онкологического процесса на фоне терапии доцетакселом.
  • Таргетная радиационная терапия. Радия-223 дихлорид — радиофармпрепарат для проведения таргетной радионуклидной терапии. Токсичность от воздействия на организм минимальна. Таргетная терапия подразумевает доставку системного излучения выборочно к опухолевой клетке. Радиофармпрепарат связывается с ионами кальция и направленно подавляет активность костных метастазов. Учитывая малодоступность препаратов для целевой радиотерапии, преимущественно используют бисфосфонаты, чтобы предупредить скелетные осложнения.

Профилактика и прогноз

Прогноз связан с несколькими факторами, включая местную распространенность опухоли, наличие висцеральных и костных метастазов. Показатели безрецидивной и общей выживаемости составляют 12-24 и 24-36 месяцев. Нет доказанной стратегии в профилактике рака простаты, но риск развития патологии можно уменьшить с помощью рационального питания, которое включает низкокалорийную диету с превалированием растительных жиров, достаточное потребление фруктов и овощей, продуктов, богатых омега-з жирными кислотами. Не менее важен здоровый образ жизни с ежедневной физической активностью, регулярные сексуальные отношения. Для своевременного выявления злокачественного новообразования простаты всем мужчинам старше 40 лет необходим ежегодный осмотр урологом.

Гормонрефрактерный рак простаты — лечение

Hormone-refractory and metastatic prostate cancer, topical issues of modern therapy.

Pavlov, Andrey Y., Gafanov Rustem A., Ivanov Sergey A., Fastovets Sergey V.

Federal State Establishment “Russian Scientific Center of Roentgenoradiology of Russian Health and Social Development Ministry”, Moscow

Existing therapies are limited availability, lack of efficacy and toxicity. Lack of validity of the treatment can affect clinicians’ confidence in their necessity and appropriateness. When hormone-refractory prostate cancer, issues of choice, onset and duration of chemotherapy leads to a lack of clarity for clinicians. Finally, the toxicity — the main problem with all existing methods of treatment for prostate cancer, especially in this difficult group of patients. Requires a further search of new treatments with better tolerability, with minimal impact on the quality of life in patients with metastases to the bones.

Keywords: hormone-refractory cancer prostate, hormonal therapy, chemotherapy, radiation therapy.

3. Huggins C, Hodges CV. Studies on prostatic cancer. I. The effect of castration, of estrogen and of androgen injection on serum phosphatases in metastatic carcinoma of the prostate. Cancer Res 1941;1:293-7.

4. Loblaw DA, Virgo KS , Nam R, et al. Initial hormonal management of androgen-sensitive metastatic, recur­rent, or progressive prostate cancer: 2007 update of an American Society of Clinical Oncology practice guideline. J Clin Oncol 2007;25:1596-605.

5. Basch EM, Somerfield MR, Beer TM, et al. American Society of Clinical Oncology endorsement of the Cancer Care Ontario practice guideline on nonhormonal therapy for men with metastatic hormone-refractory (castration-resistant) prostate cancer. J Clin Oncol 2007;25:5313-8.

6. Saigal CS, Gore JL, Krupski TL, Hanley J, Schonlau M, Litwin MS. Androgen deprivation therapy increases car­diovascular morbidity in men with prostate cancer. Can­cer 2007;110:1493-500.

7. Bylow K, Mohile SG, Stadler WM, Dale W. Does androgen-deprivation therapy accelerate the development of frailty in older men with prostate cancer?: a conceptual review. Cancer 2007;110:2604-13.

8. Higano CS. Androgen-deprivation-therapy-induced frac­tures in men with nonmetastatic prostate cancer: what do we really know? Nat Clin Pract Urol 2008;5:24-34.

9. Cooperberg MR, Grossfeld GD, Lubeck DP, Carroll PR. National practice patterns and time trends in androgen ablation for localized prostate cancer. J Natl Cancer Inst 2003;95:981-9

Читайте так же:
Антивозрастные кремы для лица: обзор популярных брендов, рейтинг, отзывы : названия и способы применения

10. Holmberg L, Bill-Axelson A, Helgesen F, et al. A rando­mized trial comparing radical prostatectomy with watch­ful waiting in early prostate cancer. N Engl J Med 2002;347:781-9.

11. Kirk D. Timing and choice of androgen ablation. Prostate Cancer Prostatic Dis 2004;7:217-22.

12. Byar DP. Proceedings: The Veterans Administration Coop­erative Urological Research Group’s studies of cancer of the prostate. Cancer 1973;32:1126-30.

13. Schroder FH, Kurth KH, Fossa SD , et al. Early versus delayed endocrine treatment of pNl-3 M0 prostate can­cer without local treatment of the primary tumor: results of European Organisation for the Research and Treat­ment of Cancer 30846—a phase III study. J Urol 2004Д72: 923-7.

14. Messing EM, Manola J, Sarosdy M, Wilding G, Crawford ED, Trump D. Immediate hormonal therapy compared with observation after radical prostatectomy and pelvic lym-phadenectomy in men with node-positive prostate can­cer. N Engl J Med 1999;341:1781-8.

15. Maffezzini M, Bossi A, Collette L. Implications of prostate-specific antigen doubling time as indicator of failure after surgery or radiation therapy for prostate cancer. Eur Urol 2007;51:605-13.

16. Kim-Sing C, Pickles T. Intervention after PSA failure: examination of intervention time and subsequent out­comes from a prospective patient database. Int J Radiat Oncol Biol Phys 2004;60:463-9.

17. Smith DC, Redman BG, Flaherty LE, Li L, Strawderman M, Pienta KJ. A phase II trial of oral diethylstilbesterol as a second-line hormonal agent in advanced prostate cancer. Urology 1998;52:257-60.

18. Wilkinson S, Chodak G. An evaluation of intermediate dose ketoconazole in hormone refractory prostate cancer. Eur Urol 2004;45:581-4.

19. Small EJ, Srinivas S. The antiandrogen withdrawal syn­drome. Experience in a large cohort of unselected patients with advanced prostate cancer. Cancer 1995;76:1428-34.

20. Kruit WH, Stoter G, Klijn JG. Effect of combination therapy with aminoglutethimide and hydrocortisone on prostate-specific antigen response in metastatic prostate cancer refractory to standard endocrine therapy. Anticancer Drugs 2004;15:843-7.

21. Labrie F, Cusan L, Gomez JL, Belanger A, Candas B. Long-term combined androgen blockade alone for localized prostate cancer. Mol Urol 1999;3:217-26.

22. Tannock IF, de Wit R, Berry WR, et al. Docetaxel plus prednisone or mitoxantrone plus prednisone for advanced prostate cancer. N Engl J Med 2004;351:1502-12.

23. Petrylak DP, Tangen CM, Hussain MH, et al. Docetaxel and estramustine compared with mitoxantrone and predni­sone for advanced refractory prostate cancer. N Engl J Med 2004;351:1513-20.

24. Heng DY, Chi KN. Prednisone monotherapy in asympto­matic hormone refractory prostate cancer. Can J Urol 2006;13:3335-9.

25. Tu SM, Lin SH. Current trials using bone-targeting agents in prostate cancer. Cancer J 2008;14:35-9.

Современные подходы к гормональной терапии рака предстательной железы

Ключевые слова: рак предстательной железы, гормональная терапия, аналоги гонадотропин-рилизинг-гормона.

Для цитирования: Воробьев Н.В., Тараки И.А., Мурадян А.Г. Современные подходы к гормональной терапии рака предстательной железы. РМЖ. Медицинское обозрение. 2018;2(6):36-40.

N.V. Vorobyov 1 , I.A. Taraki 1 , A.G. Muradyan 1,2

1 Moscow Scientific Oncological Institute named after P. A. Herzen — a branch of “National Medical Research Center of Radiology”
2 RUDN University, Moscow

As a rule, prostate cancer is diagnosed basing on the increased value of prostate specific antigen (PSA), digital rectal examination (DRE), and prostate biopsy with an assessment of the lesion area in positive biopsies and tumor differentiation (Gleason scale).

В обзоре рассматриваются разные подходык лечению рака предстательной железы в зависимости от его формы и имеющихся сопутствующих заболеваний и осложнений, приводится описание научных исследований в этом направлении. 

Введение
Гормональная терапия локализованного и местно-распространенного РПЖ

ГТ локализованного РПЖ может быть предложена пациентам, которые отказываются от проведения хирургического лечения или лучевой терапии (ЛТ). По данным исследования Yu-Ning Wong et al., более высокая общая выживаемость наблюдается у пациентов в возрасте 65–80 лет, не получавших ГТ. В исследование было включено 16 535 пациентов с локализованным РПЖ высокой и умеренной степени дифференцировки. Критериями включения были: общая выживаемость >12 мес., отсутствие ЛТ или хирургического лечения в течение 6 мес. с момента постановки диагноза [5].
Аналогичные результаты получены в другом исследовании, включавшем 19 271 пациента в возрасте 66 лет и старше. При этом выявлено, что назначение ГТ по сравнению с наблюдением ухудшает показатель 10-летней выживаемости (80,1% против 82,6%). Однако при анализе выживаемости с учетом дифференцировки опухоли преимущество могут иметь пациенты с низкодифференцированным РПЖ (59,8% против 54,3%) [6].
В 2004 г., M. P. Wirth et al. изучали эффективность 150 мг бикалутамида у пациентов с локализованным и местно-распространенным РПЖ с категорией N0. В общей сложности 8113 пациентов были рандомизированы на 2 группы: 1-я группа получала бикалутамид в дозе 150 мг/сут (n=4052), 2-я группа — плацебо (n=4061) в дополнение к стандартной радикальной простатэктомии (РПЭ), ЛТ или активное наблюдение. При медиане наблюдения 5,4 года бикалутамид улучшил выживаемость без прогрессирования (ВБП), но не повлиял на общую выживаемость. При анализе подгрупп установлено, что общая выживаемость пациентов улучшилась в группе больных с местно-распространенным РПЖ и, наоборот, уменьшилась в группе пациентов с локализованным опухолевым процессом [7].
В настоящее время нет данных, показывающих преимущество ГТ у пациентов с РПЖ группы высокого риска. В исследовании EORTC 30891, включавшем 939 пациентов с РПЖ, разделенных на 2 группы в зависимости от немедленного или отсроченного начала ГТ, было показано преимущество ГТ у пациентов со стартовым уровнем ПСА >50 нг/мл и/или временем удвоения ПСА <12 мес. [8].

Читайте так же:
Что должен уметь ребенок в 6 месяцев?

В скандинавском многоцентровом рандомизированном контролируемом исследовании SPCG-7/SFUO-3 (875 пациентов) и исследовании PR/PR07 (1205 пациентов) продемонстрировано улучшение общей выживаемости пациентов с местно-распространенным РПЖ при сочетании ГТ с ЛТ [9, 10].

Рис. 1. Алгоритм лечения локализованного РПЖ [35]

Биохимический рецидив после радикальной простатэктомии или лучевой терапии

Таблица 1. Тактика при биохимическом рецидиве после радикальной простатэктомии или лучевой терапии

Рис. 2. Алгоритм лечения биохимического рецидива после РПЭ [35]

Гормональная терапия при вторичном поражении лимфатических узлов
Гормональная терапия при метастатическом РПЖ

Рис. 3. Алгоритм лечения при метастатическом РПЖ [35]

Гормональная терапия + абиратерон
Исследование LATITUDE
Исследование STAMPEDE
Гормональная терапия + доцетаксел
Проведение гормональной терапии в сочетании с лучевой терапией
Заключение

Назначение гормональной терапии при локализованном РПЖ не увеличивает выживаемость, напротив, может снизить ее ввиду нежелательных явлений.
Гормональная терапия является стандартом лечения при биохимическом рецидиве. Однако оптимальное время начала терапии остается открытым вопросом. Более молодым больным с риском раннего метастазирования (8–10 баллов по Глисону, время удвоение ПСА <10–12 мес.) целесообразно раннее назначение ГТ. У больных с более благоприятным течением заболевания возможно отсроченное лечение при условии информированного согласия больного и периодических контрольных обследований.
При категории pN+ пациенту целесообразно предложить гормональную терапию аЛГРГ. Больным с поражением менее 2-х лимфатических узлов, отсутствием выхода за пределы капсулы лимфатического узла и ПСА <0,1 нг/мл возможно проведение плановых контрольных обследований с назначением ГТ при необходимости.
Больным местно-распространенным или метастатическим РПЖ наиболее эффективно назначение гормональной терапии в комбинации с такими препаратами, как абиратерон, доцетаксел. Отсутствуют данные, сравнивающие эффективность ГТ и химиотерапии препаратом доцетаксел с ГТ и абиратероном в рамках одного исследования. Оба препарата показали схожие данные по улучшению общей выживаемости.
Выбор препарата должен быть сделан после обсуждения с пациентом потенциальных нежелательных действий препарата.

alt=»Лицензия Creative Commons» width=»» />
Контент доступен под лицензией Creative Commons «Attribution» («Атрибуция») 4.0 Всемирная.

Лечение гормонорезистентного рака простаты

Октреотид-депо – лекарственная форма октреотида длительного действия для внутримышечного введения, обеспечивающая поддержание стабильных терапевтических концентраций октреотида в крови в течение 4-х недель.

Соматостатиновые рецепторы при раке предстательной железы

  • Соматостатин – ингибирующий пептид с экзокринной, эндокринной, паракринной и аутокринной активностью (выделен в 1973 г);
  • Включает группу пептидов, содержащих 14 и 28 аминокислот;
  • Идентифицировано не менее 5 типов соматостатиновых рецепторов (SSTR 1-5), располагающихся на плазматической мембране клеток ;
  • Клетки ряда опухолей и их метастазы экспрессируют рецепторы соматостатина с высокой плотностью, существенно превышающей их плотность на клетках нормальных тканей;
  • Наибольшая экспрессия соматостатиновых рецепторов (2 и 5 типов) наблюдается в нейроэндокринных клетках ГРРПЖ.

Нейроэндокринные клетки

Нейроэндокринные клетки присутствуют в нормальной ткани ПЖ;
Их находят на всех стадиях рака простаты;

Нейроэндокринные клетки не пролиферируют, не содержат андрогенных рецепторов, ПСА-негативны, секретируют множество нейропептидов, таких как хромогранин-А;

Хромогранин-А – основной маркер нейроэндокринной трансформации опухоли (определяется в крови и ткани простаты).

Октреотид-депо ®

  • Октреотид связывается, преимущественно, с рецепторами SSTR 2 и SSTR 5;
  • Октреотид, в отличие от соматостатина, подавляет секрецию гормона роста в значительно большей степени, чем секрецию инсулина;
  • Введение октреотида не сопровождается феноменом гиперсекреции гормонов по механизму отрицательной обратной связи;
  • Октреотид не оказывает существенного влияния на выраженность сахарного диабета, не приводит к снижению потребности в инсулине или пероральных гипогликемических препаратах;
  • Применение Октреотида-депо ® сопровождается меньшей частотой побочных эффектов, чем октреотида короткого действия;
  • Причина – стабильная концентрация препарата в сыворотке крови.

Возможные схемы применения Октреотида-депо ® при лечении гормонорезистентного ракапростаты

  • Монотерапия (малоэффективно)
  • Дозы Октреотида, применяемые в комбинированной терапии (от 20-30 до 60 мг/28 дней);
  • Аналог соматостатина + дексаметазон (малоэффективно);
  • Аналог соматостатина + аналог ЛГРГ (Бусерелин-депо) + дексаметазон (основная схема при Т3-4 Nx-1 M1).

Способ применения и дозы

  • Начальная доза Октреотида-депо ® составляет 20 мг каждые 4 недели в течение 3 месяцев.
  • В дальнейшем дозу корригируют с учетом динамики концентрации ПСА в сыворотке, а также клинических симптомов.
  • Если после 3 месяцев лечения не удалось достичь адекватного клинического и биохимического эффекта (снижения ПСА), дозу можно увеличить до 30 мг, вводимых каждые 4 недели.
  • Лечение рака простаты октреотидом-депо сочетают с применением дексаметазона, который назначают внутрь по следующей схеме: 4 мг в сутки в течение 1 месяца, затем 2 мг в сутки в течение 2 недель, затем 1 мг в сутки (поддерживающая доза).
  • Лечение октреотидом-депо и дексаметазоном больных, которым ранее проводили медикаментозную антиандрогенную терапию, сочетают с применением аналога гонадотропин-рилизинг гормона (ГнРГ). При этом инъекцию аналога ГнРГ (Бусерелин-депо) проводят 1 раз в 4 недели.
  • Пациентам, получающим Октреотид-депо ® , определение концентраций ПСА следует проводить каждый месяц.
  • У больных с нарушением функции почек, печени и у пациентов пожилого возраста нет необходимости корригировать режим дозирования Октреотида-депо ® .

В результате проведенных клинических исследований выявлено:

  • У больных гормонорезистентным раком предстательной железыувеличивается пул нейроэндокринных клеток, экспрессирующих соматостатиновые рецепторы, афинные к октреотиду (SS2 и SS5 типов), что определяет чувствительность опухоли к октреотиду.
  • Применение Октреотида-депо в комплексе с дексаметазоном на фоне андрогенной блокады (медикаментозная или хирургическая кастрация) у больных ГРРПЖ восстанавливает чувствительность к гормональной терапии и приводит к снижению простатического специфического антигена (ПСА) более чем у 50% пациентов.
  • У больных ГРРПЖ с метастазами в кости данная терапия сопровождается выраженным и длительным обезболивающим эффектом.
  • При этом у всех больных, ответивших на комбинированную терапию гормонорезистентного рака простаты с Октреотидом-депо, существенно улучшается качество жизни и медиана безрецидивной выживаемости.

Октреотид-депо – препарат, обладающий доказанной эффективностью и высокой безопасностью в составе комбинированной терапии у больных с ГРРПЖ, за счет восстановления чувствительности к гормональной терапии, а также улучшающий качество жизни больных ГРРПЖ с метастазами в кости за счет выраженного и длительного обезболивающего эффекта.

голоса
Рейтинг статьи
Ссылка на основную публикацию